Изобретение относится к способам получения новых производных пиррола, обладающих высокой биологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Предлагается основанный на известной реакции обмена сложноэфирной грунпы на аминогруппу способ получения производных ниррола общей формулы I
тэ
N4 -CH-CH,rN IЕ
RV
где RI - водород, метил или этил;
R2 - водород ИЛИ хлор;
Ra и R4 независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил. Способ заключается в том, что реакцион 0способный сложный эфир спирта общей формулы II
)-сн-сН2- он
Б, К,
/R,
H-N(
R4
где RI, R2, Rs и R4 имеют
выщеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переводом его в соль известными приемами.
В качестве реакционноспособных сложных эфиров спиртов общей формулы II можно использовать, например, сложные эфиры галогеноводородной кислоты, в особенности бромиды, хлориды или йодиды, а также сульфоновой кислоты, преимущественно сложный эфир аренсульфоновой кислоты, или низщие сложные эфнры алкансульфоновой кислоты, например соответствеино сложный эфир п-толуолсульфоновой кислоты или сложный эфир метансульфоновой кислоты. Реакцию обмена нредпочтительно проводят в подходящей органической среде, например в ароматическом углеводороде, как беизол, толуол или ксилол, в иизщем алканоле илн другом алифатическом оксисоединении, как метанол, этанол, н-бугаиол, 2-метоксиэтанол, в кстоне, как ацетон нли
2-бутанон, или в эфириообразной жидкости, как дибутиловый эфир, этиленгликол- или диэтиленгликолдиметиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан и/или избыток подвергаемого реакции обмена соединения формулы III. Избыток последнего может в то же время служить связывающим кислоту средством, но можно также применять и третичные органические основания, например диизонрониламин, пиридин или силж-коллидин, «ли неорганические основные вещества, в частности карбонат калия. Реакцию обмена проводят при комнатной температуре или при повыщенных температурах, примерно до 180° С, предпочтительно между 90 и 130° С, « в случае необходимости в закрытом сосуде.
Пример 1. 3,4 г сложного п-(1-цирролил)фенетил-эфира толуолсульфоновой кислоты, растворенного в 25 мл диметилформамида, выдерживают с 25 М.Л 33%-иого раствора диметиламина в абсолютном спирте при комнатной температуре в течение 6-8 дней. Остазщийся после выпаривания растворителя при уменьшенном давлении остаток растворяют в 50 мл хлороформа и промывают (по 20 мл} водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. После сушки над сульфатом магния и выпаривания растворителя получают масло, которое дистиллируют в трубке с шаровым расширением. Полученную после отделения первого погона (до 80° С/12 годо) фракцию 1,5 г сырого 1-{п- 2-(дпметиламино)-этил -фенил}-пиррола, кипящую при 130-140° С/ 0,01 т:орр, растворяют в 5 жл простого эфира и прибавляют 1,5 мл 4,6 п. раствора хлористого водорода в абсолютном просгом эфире. Полученные кристаллы фильтруют на путче и перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,9 г (36% от теории) ЧИСТОГО 1-{«- 2-(диметиламино)-этил -фенил}-пиррол-гидрохлорида, т. пл. 228-232° С.
Используемый в качестве исходного вещества сложный эфир толуолсульфоновой кислоты получают следующим образом:
а)К суспензии 35,0 г алюмогидрида лития в 700 мл абсолютного простого эфира под азотом прикапывают при охлаждении раствор 208,0 г сложного этилового эфира «-(пирролил)-фенил -уксусной кислоты в 1,5 л абсолютного простого эфира. Затем реакционную смесь нагревают 20 час с обратным холодильником при перемещивании до кипения, после чего разлагают, прибавляя по каплям 800 мл холодной, как лед, 20%-ной соляной кислоты. Далее отделяют эфирную фазу, нейтрализуют ее раствором бикарбоната натрия и сушат сульфатом магния. После выпаривания простого эфира при уменьшенном давлении получают 166 г (95% от теории) я-(1-пирроЛИл)фенетилового спирта (т. пл. 100-120°С), достаточно чистого для переработки.
б)Из 9,0 г п-(1-пирролил)-фенетилового спирта, растворенного в 50 мл абсолютного пиридина, в результате реакции обмена с 11,5 г п-толуолсульфонилхлорида получают 14,0 г (82% от теории) сложного п-(1-пирролил)-фенетил -эфир-сырца п-толуолсульфоновой кислоты, температура плавления которого
после перекристаллизации из изопропанолдиоксана 125-127°С (10,5 г, 61% от теории).
Пример 2. 2,0 г сложного р-этил-я-(1пирролил) -фенетил -эфира п-толуолсульфоновой кислоты и 20 мл 33%-ного раствора метиламина нагревают 10 час в автоклаве до 100° С. Реакционную смесь вынаривают, остаток поглощают 20 мл воды, подкисляют несколькими каплями концентрированной соляной кислоты и промывают 10 мл простого эфира. Водную фазу подщелачивают концентрированным раствором едкого натра « экстрагируют 20 мл простого эфира. После сушки над сульфагом магния к эфирной фазе прибавляют 1,0 мл
4,6 н. эфирной соляной кислоты. Выпавщий
1-{п- 1 -(метиламинометил) - пропил -фенил}пиррол-гидрохлорид (0,7 г, 49% от теории)
плавится при 183-185° С (из изонропанола).
Аналогично при использовании 10 мл жидкого аммиака и 10 мл абсолютного этанола
получают 1-{«- 1-(аминометил)-нропил -фенил}-пирр,ол-гидрохлорид, т. нл. 176-181°С
(из изопропанола).
Прим,еняемый в качестве исходного вещества сложный эфир толуолсульфоновой кислоты нолучают следующим образом:
а)42,5 г сложного этилового эфира (1нирролил)-фенил -масляной кислоты восстанавливают 6,3 г алюмогидрида лития в 900 мл
простого эфира аналогично примеру 1 а до получения 32,0 г (90% от теории) (З-этил-а(1-пирролил)-феиилэтилового спирта, т. пл. 56-60° С.
б)20,0 г р-этил-«-(1-пирролил)-фенилэтилового спирта, растворенного в 100 мл ннридина, прибавляют к 23,0 г хлорида л-толуолсульфоновой кислоты аналогично примеру 1 б и после перекристаллизации из метабола получают 20,2 г (58% от теории) сложного |3-этил«-(1-нирролил)-фенетил -эфира п-толуолсульфоновой кислоты, т. пл. 93-95° С.
Пример 3. 2,0 г (2-бромэтил)-фенил пиррола и 2,5 г метиламина нагревают в 70 мл метанола в автоклаве до 100°С в течение
12 час. Оставщийся после выпаривания растворителя прп уменьшенном давлении кристаллический остаток (2,4 г) растворяют в 10 мл воды, подщелачивают 5 мл концентрированного раствора едкого натра и экстрагируют 50 мл хлороформа. После сущки сульфатом натрия и выпаривания хлороформа получают 1,6 г сырого l-{«- 2-(метиламино)этил -фенил}-пиррола в виде масла. Сырое основание растворяют в 5 мл простого эфира
и прибавлением 2 мл 4,3 н. эфирного хлористоводородного раствора осаждают 1-{п- 2-(метиламино) - этил -фенил} - пиррол-гидрохлорид, температура плавления которого после перекристаллизации из метанола 254-256°С
(с разл.). Выход 0,7 г (37% от теории).
Аналогично получают при использовании 5 мл жидкого аммиака и нагревании в течение 20 час 0,6 г (28% от теории) (2-аминоэтил) -фенил -пиррол-гидрохлорида, темперагузации из смеси этанол - вода 290-293° С (с разл.).
Применяемый в качестве исходного вещества (2-бромэтил)-фенил -пиррол получают следующим образом:
а)«-Нитрофенетилбромид восстанавливают по известному для л-нитрофенетилхлорида способу хлоридом олова до получения п-аминофенетилбромид-гидрохлорида, т. пл. 195- 200° С.
б)Из 3,5 г п-аминофенетнлбромид-гидрохлорида выделяют концентрированным раствором едкого кали основание, экстрагируют простым эфиром и сушат над сульфатом магния. Оставщийся после отгонки простого эфира в водоструйном вакууме при температуре ванны 30° С «-аминофенетилбромид-сырец (2,7 г) кипятят с 30 мл ледяной уксусной кислоты и 1,8 г 2,5-диметокситетрагидрофурана в дополнительно подогретой масляной ванне (130° С) в течение 15 мин. с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают при 12 т:орр и остаток дистиллируют при 140-150° С/0,002 то/7/7 в трубке с шаровым расширением. Кристаллический (2-бромэтил) -фенил -пиррол перекристаллизовызают из метанола, т. пл. 101-103° С.
Пример 4. 7,1 г сложного р-метил-«(1-пирролил)-фенетил -эфира /г-толуолсульфоновой кислоты, 7 мл жидкого аммиака и 100 мл абсолютного этанола нагревают в автоклаве 14-15 час до 100° С. Перерабатывают по примеру 3. Получают 1,9 г (40% от теории) 1-л-(2-амино-1 - метилэтил)-фенилпиррол-гидрохлорида, т. пл. 228-231° С (из абсолютного этанола).
Аналогично при использовании 30 мл 33%ного раствора метиламина в абсолютном этаноле (вместо аммиака) получают 3,1 г (62% от теории) 1-{/г- 1-метил-2-(метиламино)этил -фенил}-пиррол-гидрохлорида, т. пл. 208-212° С (из изопропанола). Применяя 30 мл 33%-ного раствора диметиламина в абсолютном этаноле получают 3,4 г (65% от тео.рии) 1-{п- 2-(диметиламино)-1-метилэтил фенил}-пиррол-гидрохлорида, т. пл. 227- 230°С (из изопропанола).
Используемый в качестве исходного вещества сложный эфир д-толуолсульфоновой кислоты получают следующим образом:
а)52,0 г сложного этилового эфира п-(1пирролил)-гидратроповой кислоты и 8,2 г гидрида алюмогидрида лития подвергают реакции об.мена по примеру 1а. При это.м получают 42,0 г (98% от теории) сырого р-метил-л(1-пирролил)-фенетилового спирта (т. пл. 74- 76°С), который можно использовать для следуЮ|щей реакции об.мена без дополнительной очистки.
б)29,0 г р-метил-«-(1-нирролил)-фенетилового слирта подвергают реакции обмена по примеру 1 б в 150 мл пиридина с 35,0 г п-толуолсульфонилхлорида и затем выливают примерно на 1 л смеси лёд - вода. После перекристаллизации из метанола получают 37,4 з (73% от теории) сложного р-метил-я-(1-пирролил) -фбнетил -эфира я-толуолсульфоновой кислоты, т. пл. 98-101° С.
П ри мер 5. 2 .1гл ж:идкого аммиака растворяют в 50 мл абсолютного этанола и нагревают с 2,0 г сложного 3-хлор-4-(1-лирролил)фенетил -эфира п-толуолсульфоновой кислоты до 100 С 10 час в автоклаве. После переработки по Примеру 2 получают 0,6 г (44% от теории) (2-аминоэтил)-2-хлорфенил -пирролгидрохлорида, т. пл. 203-205° С (из абсолютного этанола). Аналогично при использовании 6 мл
33%-ного раствора метиламина в абсолютном этаноле (вместо а.ммиака) получают 0,95 г (65% от теории) 1-{2-хлор-4- 2-(метиламино)этил -фенил}-пиррол-гидрохлорида, т. пл. 173-177°С (из изопропанола).
Применяемый в качестве исходного вещества эфир /г-толуолсульфоновой кислоты получают следующим образом:
а)26,3 г сложного этилового эфира 3-хлор4-(1-пирролил)-фенил -уксусной кислоты, растворенного в 500 мл абсолютного простого эфира, прибавляют по каплям к суспензии 4,1 г гидрида литий - алюминия в 300 мл абсолютного простого эфира при перемешивании до кипения реакционной смеси. Затем реакционную смесь кипятят еще 4 час с обратным холодильником и разлагают при охлаждении льдом 20 мл воды и 10 мл концентрированного раствора едкого кали. Эфирную фазу отделяют, выпаривают, растворяют в 300 мл этанола и после прибавления 25 мл 2 н. едкого натра выдерживают 1 час при 20-30°С. После выпаривания этанола при уменьшенном давлении к остатку прибавляют 20 мл воды и экстрагируют 200 мл простого эфира.
Эфирную фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Дистилляцией в трубке с шаровым расширением при 140°С/ 0,01 го/7/7 получают 13,0 г (59% от теории) 3хлор-4-(1-пирролил)-фенетилового спирта в
виде масла, отверждающегося в кристаллическую массу, т. пл. 58-62° С.
б)12,6 г 3-хлор-4-(1-пирролил)-фенетилового спирта, 70 мл пиридина и 14 г хлорида птолуолсульфоновой кислоты подвергают реакции обмена ло примеру 1 б. Получают 15 г (70% от теории) сырого масляного сложного 3-хлор-4-(1-нирролил)-фенетил -эфира tt-толуолсульфоновой кислоты. Проба, хроматографированная на силикагели, показывает п
1,590.
При.мер 6. 10,0 г сложного р-этил-и-(1пирролил) -фенетил -эфира п-толуолсульфоновой кислоты (см. пример 2 б) растворяют в
100 мл абсолютного этанола и вместе с 100мл 33%-ного раствора диметиламина в абсолютном этаноле нагревают 15 час в автоклаве до 120° С. После переработки реакционной смеси аналогично примеру 2 получают 4,2 г (63%) пиррола; при прибавлении к иему эквивалентного количества фумаровой кислоты получают кристаллический фумарат, т. пл. 137-140° С (из изопропанола). Предмет изобретения Способ получения производных пиррола общей формулы ,,CH-CH -N где RI - водород, метил или этил;15 R2 - водород ИЛИ хлор; Ra и R4 независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил, 5 10 или их солей, отличающийся тем, что реакцисниоспособный сложный эфир спирта обш,ей формулы сн- СН.Г он - -/ 1 к, к, где.Н и Ra имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Кз и R4 - имеют выщеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переводом его в соль известными приемами.
