СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1?а-АЛКА-1',3'-ДИИНИЛ-17р-ОКСИ-(17|3- -АЛКОКСИ)-СТЕРОИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Советский патент 1969 года по МПК C07J1/00 

Изобретение Относится К области получе йия 17а-аЛка-Г,3-диинил-17|3 - окси-(17р-алкокси)-стероидных соединений, которые могут -найти применение в качестве ц.ен«ых гормональных лрепаратов.

Предлагаемый способ состоит в том, чго 1,4-дихлораяк-2-и« подвергают обработке 3 моль амида натрия и алкилйодидом в жидком аммиаке с .последующим взаимодейстйием .полученного металлического производного алка-1,3-дии.на с соот,ветсг.вующим 17кетостероидом в безводном органическом раст1ворителе, «е содержащем гидроксильных групп, например в тетрагидрофуране.

Пример 1. 1,4-Дихлор6ут-2-ин (12,3 г) вводят по ка.плям при перемешивании в амид натрия (из 7 г натрия со следами азотнокислого железа) .в жидком аммиаке, нагреваемом с обратным холодильником (250 мл), по истечении 5 мин к омеси -прибавляют 15,5 г метилйодида. Смесь -при размешивании нагревают с обратным холодильником в течение 3 час, после чего охлаждают до -70°С и прибавляют раствор амида натрия (из 2,3 г натрия и .следов азотнокислого железа) в 150 мл жидкого аммиака. Смесь размешивают .в течение 30 мин и дают согреться до дефлегмационяой температуры, после чего добавляют 10 г раствора эстрои-3-метилового эфира в 300 мл безводного тетрагидрофурана

и в течение 1,5 Час размешивают при нагревании с обратным холодильником. Затем npiiбавляют твердый хлористый аммоний, дают ам1миаку испариться и остаток извлекают 5 эфиром.

Эфирный раствор выпаривают при уменьшенном давлении, стероидный продукт рафинируют хроматографией на гл.иноземе, элюируют смесью из петролейного эфира и толуо0 ла. Получают:

17а-Пента-Г,3-диннил - 3 - метоксиэстра1,3,5 (10)-триен-17р-ол;

-50°С (с., 0,998Бдиоксане); /.О 279 ммк (е, 2030), 287 мм.к (г, 1940);

5 3607, 2240, 1609, 1592

.CS,

1253,

V 1043 слг-1; т. пл. 131,5°С.

17а-Пента-Г,3-диинил - 3,17р - диметоксиэстра - 1,3,5(10)-триен. 3,4 г 17а-пента-Г,3диинил - 3 - метоксиэстра-1,3,5 (10)-триен-17|3-ола в 100 мл безводного тетрагидрофура.на прибавляют по каплям к постоянно размешиваемому амиду натрия (из 0,46 г натрия со следами азотнокислого железа) в 150 мл

5 жидкого ам1мония приблизительно п.ри -70°С, причем смесь размешивают в течение 30 мин. Раствор из 3 г метилйодида в 10 мл тетрагидрофурана прибавляют к смеси, вновь размешиваемой ири температуре около -60°С в

Стероидный продукт извлекают эфиром и рафинируют хроматографией на глииоземе, элюируют толуолом. После кристаллизации при помощи металла получают:

17а-Пента - Г,3 - дии.нил-3,17р-диметоксиэстра-1,3,5 (10)-триен в виде бесцветных игл с т. пл. 117,5°С; а -62° (с., 0,24 в диок;ЕЮН

;ЕЮН

278 ммк (е 20,40);

саие); макс. макс.

286 ммк (е, 1910); v 2283 c..

nIdKCi

Пример 2. 17а-Пента-Г,3-дии;нил-3-метоксиэстра-2,5 (10)-диен-17(3-ол. 12,3 г 1,4-Дихлоробут-2-ина вводят по каплям при размешивании в амид натрия (из 7,2 г «атрия со следами азотнокислого железа), растворенный в нагретом с обратным холодильником жидком аммиаке (250 мл). Спустя 10 мин прибавляют 16,5 г метилйодида. Смесь перемешивают в течение 3 час ири нагревании с обратным холодильником, охлаждают до -70°С, после чего к «ей добавляют раствор амида натрия (из 2,3 г натрия со следами азотнокислого железа) в 150 мл жидкого аммония. Смеси дают согреться при размешивании до дефлегмациоеной температуры в течение 10 мин, после чего прибавляют раствор |Из 10 3 3-мето1ксиэстра-2,5(10)-диен-17-она в 200 лгл безводного тетрагидрофурана. Смесь в течение 1,5 час размешивают при нагревании с обратным холодильником. Затем прибавляют твердый хлористый аммоний, аммиаку позволяют испариться, а остаток извлекают эфиром. Эфирный раствор выпар ивают при уменьшенном давлении и стероидный продукт рафинируют хроматографией на нейтральном глИНОзвме, элюируют толуолом. Получают:

17а-Пента-Г,3-диинил - 3 - метоксиэстра 2,5(10)-диен-17р-ол; 3602, 2254, 1696, 1665 .

П р и м е р 3.17а-Пента-1 ,3-диш-1иландрост-5-ен-Зр, 17р-диол. 12,3 г 1,4-Дихлоробут-2-ина вводят по каплям лри размешивании в амид натрия (из 7 г латрия со следами азотнокислого железа), нагретый с обратным холодильником в жидком аммиаке (250 5 мин. спустя к смеси прибавляют 17,5 г метилйодида. Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником ,в течение 3 час, лосле чего охлаждают до -70°С, вводят раствор амида натрия (из 2,3 г натрия и следов азотнокислого железа) в 15Q мл жидкого ам.моиия. Смесь размешивают -при нагревании до дефлегмационной темиературы, после чего к ней прибавляют раствор из 10 г андрост-5-ен-3|5-ол-17-она в 250 мл безводного тетрагидрофурана, вновь размешивают в течение 1,5 час при нагревании с обратным холодильником при добавлении твердого хлористого аммония. По испарении аммиака смесь осаждают, осадок извлекают эфиром. По выпаривании эфирного раствора под уменьшенным давлением стероидный нродукт рафинируют бензолом, а затем водным раст iOpoM метанола с результатами:

17а-Пента-Г,3-дииниландрост - 5- ен - Зр, 17Р-ДИОЛ в виде бесцветных иластинок с т. нл. 236°С; -167° (с., 0,90 в диоксане);

-макс 227 ммк; (е 332); 241 ммк (г 338);

254,5 ммк (е 202); Умакс. 3490, 2230, 1045 .

Пример 4. 2,46 г 1,4-дихлоробут-2-ина

прибавляют по каплям при размешивании к

амиду натрия (из 1,4 г натрия со следами

азотнокислого лселеза) в 60 мл жидкого аммоиия, подвергнутого нагреванию с обратным холодильником; 5 мин, спустя к смеси добавляют 3,1 г метилйодида. В продолжение 3 час нагревают с обратным холодильником постоянно размешивая, после чего охлаждают до

-70°С и прибавляют раствор амида натр-ия (из 0,46 е натрия со следами азотнокислого железа) в 30 мл жидкого аммония. Затем вновь размешивают в течение 15 мин. при согревании до дефлегмационной температуры,

после чего прибавляют раствор из 2 г 13р-этил-3-метоксигона-1,3,5 (10) - триен-17 - она

в 75 г безводного тетрагидрофурана и снова

размешивают в течение 1,5 час при согреваНИИ с обратным холодильником. Затем к смеси прибавляют твердый хлористый аммоний и по испарении аммиака осадок извлекают эфиром. Эфирный раствор выпаривают при уменьшенном давлении и стероидный продукт рафинируют хроматографией на глиноземе и

элюируют. Получают:

17а-пента-Г,3-диинил - 13р-этил-3-метоксигона-1,3,5 (10) - триен-17р-ол; 278 ммк (8 1925);. 287 ммк (е 1815); 3612,

2245, 1610, 1594 сл-i.

Пример 5. 17а(н-Нона-Г,3 - диинил)-3-метокоиэстра-1,3,5(10)-триен-17 р - ол. 7 г н-Пона-1,3-диина (приготовленного из бромистого я-амида и мононатриевого бутадиина

в жидком аммонии) прибавляют к раствору амида натрия (из 1,2 г натрия со следами азотнокислого железа) в 250 мл жидкого аммония, подвергнутого размешиванию с обратным холодильником. Спустя 5 мин к смеси прибавляют раствор из 7,1 г эстрона трехметилового эфира в 200 мл безводного тетрагидрофурапа и в течение 2 час размешивают при нагревании с обратным холодильником. Затем вводят хлористый аммоний, аммиак

испаряется, а стероидный продукт извлекают эфиром.

Раствор этого продукта в бензоле пропускают через колонну из глинозема (100 г) и продукт перегонки кристаллизуют эфиром (гексан), что дает:

17а-(н-нона-Г,3 - диинмл) - 3 - метоксиэстра-1,3,5 (10)-триен-17р - ол в виде игл с т. лл. 77°С; ,2 -41° (с., 0,95 в хлороформе); S 278 ммк (г 1,970) и 287 ммк (е 1,900).

Аналогично получают ряд других стероидных алкадиинильных соединений. 56

нений, отличающийся тем, что металлическоестероидом IB безводном органическом раствопроизводное аЛКа-1,3-диина, включающее ли-рителе, не содержащем гидроксильных групп,

тий, натрий, «алий или магний, подвергаютнапример в тетрагидрофуране. взаимодействию с соответствующим 17-кето248567