Изобретение относится к получению производных триметилгидрохинона, которые могут найти применение в органическом синтезе.
Предложен способ получения производных триметилгидрохинона общей формулы
О CHa-CH-CHj-NHH ОН
где X -водород или остаток алифатической или ароматической монокарбоновой кислоты с 2-18 атома.ми углерода,
R - водород, или алкил, пли аралкпл с 1 - 13 атомами углерода, а также их соли с несрганпческимн п органическими кислотами.
где X имеет указанное выше значение; У оксигруппа, Z - галоген;
У и Z вместе образуют окисный О-мостик, подвергают взаимодействи ю с аминосоединением HjNR, в которой R имеет указанное выще значение, или с соединением, способным при гидролизе образовать аминосоединение, например с фталимидом или его металлическим производным, например с фталпмпдом калия, или (далее) с сукцпнпмпдом, или rei саметплентерамипом, после чего полученное пропзводное тетраметплгидрохинона после дезацплирования переводят в соответствующую соль путем нейтрализации неорганической пли органической кислотой. вом последнего в воде, в водном или безводном снирте с GI-Cg при температуре О-80°С, предпочтительно в интервале 20-70°С. Реакцию е фталимидом или сукцинимидом можно осуществить в среде спирта с Cj-Сз при температуре кипения реакционпой массы. Наконец, реакцию с фталимидом калия можно провести при 170-200°С, иредночтительно при 180°С. Из аминосоединений мелено использовать аммиак, метиламин, изопропиламин, бутиламин, 6-метил-2-аминогептан, 1-или 2-аминотридекан, фенйламинопропан, фенил-трег-бутилаыин и т. д. При ведении реакции в условиях повышенной температуры, например при 60-80°С и в избытке или при использовании амина с сильными основными свойствами, можно в зависимости от условий осуществить одновременно гидролиз ацильной группы. Гидролиз конечного продукта можно также при желании осуществить в виде .самостоятельной операции известными способами действием щелочных или кислых реагентов, например кипячением -со спиртовым раствором гидроокиси щелочного металла. Конечный продукт можно перевести, по желанию, в {задцитивную) соль неорганической кислоты, например соляной, бромистоводородной, фосфорной или серной кислоты, или органической кислоты, например ускусной, щавелевой, винной, фумаровой, малеиновой или камфарсульфоновой кислоты. Указанные соли, как правило, очень хорощо растворяются в воде и пригодны для получения лекарственных средств. Пример 1. В смесь 7,8 г 3-(2,3,5-триметил-4-ацетоксифенокси) -1,2-прониленоксида и 6,6 г фталимида в 70 мл этанола приливают три капли пиридина и нагревают 6 час до кипения. После охлаждения отсасывают выпавшие кристаллы. Получают 8,1 г производного фталимида, которое после перекристаллизации из этанола плавится при 155-156°С, причем между 120 и 130°С происходит изменение формы кристаллов. Все количество производиого фталимида смещивают с 4,3 г 50э/&-ного гидразингЕДрата в 25 мл этанола и полученную смесь кипятят 30 мин. К реакционной смеси приливают 60 мл этанольного (спиртового) раствора хлористого водорода и кипятят еще 1 час. После охлаждения отсасывают выкристаллизовавщийся продукт (представляющий собой смесь заданного вещества в виде его хлоргидрата с фталилгидразидо.м), промывают этанолом и суспендируют в 110 мл воды. Суспензию нагревают до 50°С, охлаладают, отсасывают нерастворивщийся фталилгидразид и промывают водой. Водный фильтрат объединяют с эта.нольными фильтратами после отсасывания смеси хлоргидрата с фталилгидразидом и выпаривают под вакуумом в атмосфере азота при 40-45°С (температура бани). После доведения объема до 30 мл остатку дают выкристаллизоваться при о-5°С, выпаволш продукт отсасывают, промывают ацетоном и сушат над едким нат ром. Выход 4 г хлоргидрата 1-(2,3-триметил-4оксифенокси)-3-амино-2-пропанола, т. пл. 236-238°С (под вакуумом) после перекристаллизации из воды с добавкой конц. соляной кислоты. Пример 2. Смесь 82 г 2,3,5-триметил-4ацетофенола (т. пл. 105-107°С), 125 г. эпихлоргидрина и 0,5 мл пиперидина нагревают 6 час при 95- 100°С. Затем отгоняют избыток эпихлоргидрина при 100°С (температура бани). Получают 129 г остатка после дистилляции в виде смеси галоидогидрина формулы, в которой X равен - СОСНз, УОН, Z - С1, и глицидного эфира формулы, в которой X равен - СОСН.з, а У ,и Z образуют окисный О-мостик. Эту смесь растворяют в 700 мл абсол. бензола и в образовавшийся раство добавляют ири перемешивании 63 г порошке образного (измельченного) едкого натр; причем температуру реакционной смеси под держивают около 30°С при помощи охлажде ния. После 30-мин перемешивания загружают еще 63 г nopoщiкooбpaзнoгo едкого натра и перемешивают еще 40 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в 100 мл водоледяной смеси (смеси воды со льдом), отделяют бензольный слой, а водный слой взбалтывают (экстрагируют) бензолом. Объединенные бензольные экстракты промывают до нейтральной реакции водой и сушат над безводным сульфатом магния, выпаривают под вакуумом под конец .над кипящёй водяной баней. Получают 80 г сырого глицидного эфира, который очищают перегонкой под вакуумом. Вещество имеет т. кип. 0,05-117-120°С; т. пл. 94-97°С (этанол). К раствору 7,1 г выщеуказанного глицидного эфира в 70 мл этанола приливагот 68 мл этанольного раствора метиламина (0,25 г метиламина в 1 мл) и реакционную смесь нагревают в закрытом сосуде 3 час при 70°С. Затем ОТГО.НЯЮТ под вакуумом этанол и избыток метиламина, под конец на кипящей водяной бане, остаток (8,6 г) растворяют в 30 мл этанола и полученный раствор насыщают на холоду сухи.м газообразным хлористым водородом. Охлаждают до 0°С, отсасывают выделившийся продукт и помывают его 6 .ил этанола и 6 мл эфира. Получают 6,5 г 1-(2,3,5-тримеТ1ИЛ-4-оксифено1Кси)-3-метилам:шга-2 - пронанола, т. пл. 225-229°С. Точка ялавления после перекристаллизации из смеси метанола и этилацетата 228-231 °С. Пример 3. Раствор 6 г глицидного эфира из примера 2 и 6,5 г изопропиламина в 25 мл этанола нагревают 3 час при 70°С. Затем отгоняют под вакуумом эта}юл и избыток изопропиламина. Маслсобраз«ый (маслянистый) остаток (7,6 г) растворяют в 50 мл 1 М соляной кислоты, приливают 50 мл воды и экстрагируют эфиром. Водный слой подщелачивают аммиаком и выделившееся основавор промывают водой, сушат над безводным сульфатом мапшя и вьшаривают затем под вакуумом при температуре бани 80°С. Кристаллический остаток представляет собой неочипденный 1-(2,3,5-триметил-4-ацетоксифенокси)-3-изопропиламино-2-пропар10л; т. пл. 97- 107°. Этот продукт можно очистить или суспеидированием в эфире -с последующим отсосом (т. пл. 104-107°С); или перекристаллизацией из циклогексана (т. пл. 105-107°С). Кислая щавелевая соль плавится при 160- 162°С (этанол - эфир).
Пример 4. В раствор 6,25 г глицидного эфира из примера 2 в 25 мл этанола вносят 15 г фенил-грет-бутила.мина и реакционную смесь нагревают 3,5 час при 70°С. Затем летучую часть отгоняют под вакуумом (10 торр), под конец при 150°С (температура бани). Остаток после дистилляции (10 г) растворяют в 50 мл этанола и еще теплый раствор смещивают с раствором 1,4 г щавелевой кислоты в 15 мл этанола. После охлаждения отсасывают выделившийся оксалат, промывают этанолом, .суспендируют в 30 мл воды и 100 мл эфира и подщелачивают 25 мл 1 М едкого натра. Затем смесь взбалтывают до полного растворения суспензии, отделяют эфирный слой и водный слой обрабатывают эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, сушат и эфир отгоняют. Получают 8 г 1-(2,3,5-триметил-4-ацетоксифенокси) - 3 - фенил-трег-бутиламино-2-пропанол в виде желтоватого вязкого масла, застывающего через некоторое время в виде воскообразной массы. Вещество можно очистить вакууыперегонкой, например при 181-183°С под давлением 10 торр.
Пример 5. Кислую виннокислую соль основания из примера 4 получают взаимодействием раствора 0,3 г виннокаменной кислоты в 100 мл этанола с раствором 0,4 г основания 3 200 мл эфира. Непосредственно после слизаиия вместе обоих растворов выпадает кри:талл.ическая соль в форме полугидрата. Кристаллы отсасывают и промывают эфиром, г. пл. 75-100°С (разложение). Полученный аналогичным образом оксалат плавится при 225-230°С (разложение; из этанола).
Пример 6. Раствор 5 г глицидного эфира из примера 2 и 7,7 г 2-ами,нотридока.иа в 20 мл этанола нагревают 3 час при 70°С. Затем отгоняют под вакуумом летучие вещества, тод конец при 150°С (температура бани) и ),1 торр. Получают 8,6 г неочищенного 1-(2, 5,5-триметил-4-ацетоксифенокси)-3-(2 - триде1,иламино)-2-пропаиола, который можно очи:тить хроматографией на окиси алюминня (акживность II) при помощи смеси эфира - меанола (8:2) в качестве элюирующего сред:тва или перекристаллизацией из петролейно0 эфира. Очищенный продукт плавится при )5-57°С.
Пример 7. Раствор 2 г 1-(2,3,5-триметил4-ацетоксифеноксн)-З-изопропиламино-2 - пропанола в 13 мл метанольного 1 М раствора едкого кали кипятят 45 мин в атмосфере азота. Затем отгоняют метанол под вакуумом, остаток после дистилляции разбавляют 20 мл воды и нейтрализуют углекислым газом. Выделившийся продукт обрабатывают 150 мл эфира, эфирный слой промывают насыщенным раствором поваренной соли и сушат над сульфатом натрня. После отгонки эфира, под конец под вакуумом, остаток после дистилляции (1,8 г) растворяют в 15 мл этилацетата, раствор подкисляют 1,5 мл этанольного раствора соляной кислоты и оставляют кристаллизоваться нри О-5°С. Отсасывают выкристаллизовавшийся продукт, промывают этилацетатом и получают 1,9 г 1-(2,3,5-триметил-4-о7ссифенокси) -З-изопропиламино-2-пропанола, т. пл. 194-195,. Очищенный перекристаллизацией из смеси метанола и этилацетата (1:5), т. пл. 194-195,5°С. Фумарата т. пл. 232-232,6°С при разложении (этанол), бромгидрат при 158-160°С (метанол-этилацетат).
Пример 8. Смесь 6,2 г глицидного эфира общей формулы, в которой X равен -СОСвН-, (т. пл. ГЗО-138°С), 4 г изопрониламина и 20 мл этанола нагревают 3 час при 70°С. Затем летучую часть отгоняют под вакуумом, а остаток (7,4 г) растворяют в 150 мл бензола. Раствор отфильтровывают, насыщают сухим газообразным хлористым водородом и оставляют кристаллизоваться при О-5°С. Отсасывают выпавшие кристаллы, промывают эфиром и сушат. Выход 5,2 г хлоргидрата 1-(2.,3,5-триметил-4-бензоилоксифенокси) - 3 изопропиламино-2-пропанола; . т. пл. 183- 189°С. Очищенный перекристаллизацией из смеси метанола и этилацетата продукт имеет т. пл. 189-19РС.
Пример 9. Смесь 3,7 г фталимнда калия и 6,5 г соединения общей формулы, где X равен -СОСНз, У ОЫ, Z Вг в виде бромгидрина (полученного действием 35%-ной бромистоводородной кислоты на соответствующий глицндный эфир при комнатной температуре), нагревают 1,5 час при 180°С. Остывший р.снлав растворяют в 150 мл бензола, раствор промывают водой до нейтральной реакция, сушат над сульфатом магния и упаривают, под конец под вакуумом. Остаток (7 г) растворяют в 25 мл этанола и оставляют кристаллизоваться. Полученный продукт (2,7 г) очищают перекристаллизацией из этанола; т. пл. 152-157°С. Он идентичен производному фталимида из примера 1. Гидролиз до аминопроизводного осуществляют так же, как в вышеописанном примере.
Пример 10. Раствор 2,5 г 1-(2,3,5-триметил - 4 - пальмитоилоксифенокси) -2,3-эпокси.пропана (т. пл. 62-65°С) и 2 г изопропиламина в 15 мл этанола нагревают 3 час при 50°С. Затем отгоняют под вакуумом этанол и избыток изопропиламина, под конец при 90°С
.(температура бани). Остаток представляет собой 2,6 г неочищенного 1-{2,3,5-триметил-4пальмитоилоксифенокси) - 3-изопропиламино2-пропанола, который после охлаждения застьгвает в виде кристаллической массы, плавится нр.н 80-83°С. После перекристаллизации из метанола т. ил. 80-83°С.
Предмет изобретения
Способ получения производных триметилгидрохинона общей формулы
OJi а, С А снз
о-СНг-Сн -CHj-z
10 о - СН г - ЙН СН 8 -NHH ОН где Х -водород или остаток алифатической . или ароматической монокарбоновой КИСЛОТЫ с 2-18 атомами углерода; R - водород или алкил, или аралкил с 1-15 атомами углерода, а также их соли с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что соединения общей формулы где X - имеет указанное выще значение, У - оксигруппа, Z - галоген, У и Z могут вместе образовывать окисный О-мостик, подвергают взаимодействию с замещенным амином в воде или водном или безводном спирте с CL-Сз при температуре О-80°С, или с фталимидом или .сукцинимидом при кипении реакционной массы в среде спирта с GI-Сз, или с фталимидом калия при температуре 170-200° с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде соли гсоответствующей кислоты. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что, процесс с замещенным амином ведут при температуре 20-70°С. 3.Способ по п. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс с фталимидом калия ведут при темиературе 180°С.
