Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее сложных эфиров или ее солей Советский патент 1977 года по МПК C07C63/52 C07C69/76 

соединениями. Д.чя их получения ацетоуксусный эфир известными методами подвергают взаимодействию с раствором алкоголята щелочного металла. Этиловый эфир ацетоуксусной кислоты применяют в форме производного 1атрия. Соединения общей формулы I, которые получают не из оптически актизны.х промежуточных продуктов, получают в виде рапематс;в, которые легко могут быть расщеплены 110с;;)сдств;}м (Ьракп.нонировапной кристаллизации Ил с(,лей с оптически актизпы.ми осно1:аи 15:мп на ;uu оптически активных, отл,е.)1л компопспга. Особенно пыгодными при это.м оказалось расщенлепие раце.чата с хинином. Исходные соединения общей формулы II легко .могут быть получены восстаиовлсппе л кетонов общей формулы IV -с-сн. комплексными гидридами металла, в особейности боргидридом натрия, полученные окснсоединения известным способом, например путем обработки галогепзамещеннымп водородпы.п-1 кислотами, галогенидом фосфора нли тионилгалогепидом, переводят в соединеНИ5; общей формулы И. Кетовы обндей формулы IV легко могут быть получены пз соответствспио замещенного блфенила путем вза15модсГ:СТБ:1я с апетилхлорпдом is прнсутствин безв(;д:1ого хло|)нда алюминия. Пример 1. А. Этиловый эфир (2-фтор-4-бпфепплил) -1-этил -ацетоуксуеной кислоты. В раствор из 2,53 г натрия в 70 мл абсолютного этанола прикапывают, перемещивая, 14,3 г (0,11 моль) этилового эфира ацетоуксуеной кислогьт, продолжают перемешивание еще 30 мин, затем прикапывают 27,9 г (0,1 моль) 1-(2-фтор-4-бифенилпл)-1-бромэтака (сьфой продукт) и потом нагревают в течение 30 мпн с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают получаемый бро.мпд натрия и отгоняют пз фильтрата растворитель под вакуумом. Оставшийся остаток смешивают с 250 мл воды и поглощают его в эфире. Затем эфирный раствор промывают водой, сущат и освобождают от растворителя, причем получается жидкий остаток, который отгоняют под вакуумом. Получают указанный выше в виде бесцветной жидкости. Т. кип. 155°С (0,2 мм рт. ст.); выход 24,5 г (75% от теории). Б. Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-бифепилил)масляпой кислоты. В раствор из 75 мг натрия Б4 г (0,088 моль) абсолютного этанола подают 11,8 г (0,036 моль) этилового эфира (2 -фтор4-бпфепплил)-1-лтпл - ацетоуксуеной кислоты и нагревают исходную реакциоппую смесь так, что получаемая смесь из этанола-уксусного эфира переходит по каплям через колонну Вигрэя размером 10 см. По истечении приблизительно 2i/2 час еще раз добавляют 4 г абсолютного этанола. Реакция оканчивается через 5 часов. После этого времени отгоняют избыточный этанол, смешивают оставшийся остаток с 150 мл 5%-ной соляной кислоты и поглощают в эфире. Из экстрагированного путем встряхивапия с водой эфирного раство)а отгопяют растворитель. ОставП1ИЙСЯ остаток дистиллируют под вакуу.мом и получают 9 г (87% теории) этилового эфира 3 - (2-фтор-4-бифепилил) - масляной кислоты с т. кип. 139 - (0,15 мм рт. ст.), т. пл. 32-33 0. В. 3-(2-фтор - 4-бифенилнл)-масляная кислота. 9 г (0,0314 моль) этилового эфира 3-(2фтор-4-бифепилил)-масляной кислоты растворяют в 150 мл метанола, добавляют 30%-ный раствор едкого кали до получения сильно щелочной реакции и нагревают реакционную смесь в течение 30 мин с обратным холодильппком. Затем отгоняют раетворитель, растворяют получаемый твердый остаток в воде и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Выделивщуюся кислоту отсасывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из циклогексана. 3-(2-фтор-4 - бифепилил)ма ля1к;я кислота пласится при ЮС-101°0,ее соль циклогексиламипа при 165°С. Выход составляет 6,9 г (85% от теории). П р и м е р 2. А. Этиловый эфир (2-фтор-4-бифепилил)-1-этил -ацетоуксуеной кислоты. 42,6 г (0,28 моль) натриевой соли этилового эфира ацетоуксусиой кислоты растворяют, перемещивая, в 200 мл абсолютного этанола, затем прикапывают 59,5 г (0,254 моль) 1-(2-фтор4-бнфенилпл)-1-хлор-этана (сырой продукт) и затем нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником. После охлаждения отстаивают полученный хлорид натрия и в вакууме отгоняют из фильтрата растворитель. Оставшийся остаток смещивают е 300 мл воды и затем поглощают в эфире. Эфирный раствор проАтывают водой, сущат и удаляют из иего растворитель, причем остается жидкий остаток, который дистиллируют в вакууме. Получаюг вышеуказаиный эфир в виде бесиветной жидкости с т. кии. 165- 67°С/0,2 л:м. рт. ст. с выходом 61,5 г (73,8% теории). Б. Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-бифепилил)масляпой кислоты. В раствор из 450 мг этилата натрия в 8 г (0,175 моль) абсолютного этанола подают 16,4 г (0,05 моль) этилового эфира (2-фгор-4 - бифенилил)- - этил ацетоуксуспой кислоты и нагревают исходную реакционную смесь так, что получаемая смесь из этанола - уксусного эфпра по каплям переходит через колонну Вигрэя размером 10 см. По истечении приблизительно 2/2 час еще раз добавляют 8 г абсолютного этанола. Реакция заканчивается через 5 часов. После этого времени отгоняют избыточный этанол, оставшийся остаток смешивают

с 200 мл 5%-ной соляной кислоты и поглощают в зфире. Из экстрагированного путем встряхивания с водой эфирного раствора отгоняют растворитель. Оставшийся остаток состоит из этилового эфира 3-(2-фтор-4-бифенилил)-масляной кислоты.

В. 3-(2-фтор-4-бифенилил)-масляная кислота. Получаемый согласно п. Б этиловый эфир 3-(2-фтор-4-бифенилил)-масляной кислоты растворяют в 300 мл метанола, добавляют 30%-ный раствор едкого кали до сильнощелочной реакции и нагревают реакционную смесь в течение 30 мин с обратным холодильником. Затем отгоняют растворитель, растворяют оставшийся твердый остаток в воде и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Отсасывают выделившуюся кислоту, промывают водой и растворяют в уксусном эфире. Раствор уксусного эфира сушат.

Путем добавления циклогексиламина в этот раствор до щелочной реакции осаждают соль циклогексиламина 3-(2-фтор-4 -бифенилил)-масляной кислоты, которая плавится при 164-165 С. Выход 14 г (78,3% от теории).

Пример 3.

А. Этиловый эфир (2-хлор-4-бифенилил)-1-этил -ацетоуксусной кислоты. В раствор из 2,53 г натрия в 70 мл абсолютного этанола прикапывают, перемешивая, 14,3 г (0,11 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, продолжают перемешивание еще 30 мин, затем прикапывавот 25,1 г (0,1 моль) 1-(2-хлор-4-бифенилил)-1-хлор-этана (сырой продукт) и нагревают затем в течение 30 мин с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают получаемый хлорид натрия и отгоняют из фильтрата растворитель под вакуумом. Оставшийся остаток смешивают с 250 мл воды и затем поглощают в эфире. Эфирный раствор потом промывают водой, сущат и извлекают растворитель, причем остается жидкий остаток, который отгоняют в вакууме.

Получают вышеуказанный эфир в виде бесцветной жидкости с т. кип. 166-168°С (0,1 мм рт. ст.); выход 24,3 г (70,5% от теории).

Б. 3-(2-хлор-4-бифенилил)-масляная кислота. В раствор из 140 мг натрия в 8 г (0,177 моль) абсолютного этанола подают 17,3 г (0,05 моль) этилового эфира (2хлор-4-бифенилил)-1 - этил - ацетоуксусной кислоты и нагревают исходную реакционную смесь так, что получаемая смесь из этанола- уксусного эфира переходит по каплям через колонну Вигрэя размером 10 см. По истечении приблизительно 2V2 час еще раз добавляют 8 г абсолютного этанола. Реакция заканчивается через 5 час. Затем добавляют 250 мл метанола и смещивают раствор с 30%-ным раствором едкого кали до сильно щелочной реакции. Затем нагревают в течение 30 минут с обратным холодильником и отгоняют растворитель. Остаток смещивают

с 250 мл воды и встряхивают с эфиром. Водный щелочной раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат и удаляют растворитель. Оставшийся твердый осгаток растворяют в 200 мл ацетона- уксусного эфира (1:1) и до наступления щелочноГ; реакции добавляют циклогексиламин. Образовавшийся осадок отсасывают и промывают уксусным эфиром. Соль циклогексиламина плавится ири 180-182°С. Выход 15 г (80% от теории).

Получаемая из него 3-(2-хлор-4-бифенилил)-масляная кислота плавится после перекристаллизации из циклогексана ири 128- .

Пример 4.

А. Этиловый эфир (4-фтор-4-бифенилил)-1-этил -ацетоуксусной кислоты. В раствор из 22,8 г (0,15 моль) этилового эфира натрийацетоуксусиой кислоты в 70 мл абсолютного этанола прикапывают, перемешивая, 23,4 г (0,1 моль) 1-(4-фтор-4-бифенилил)Ьхлорьгана (сыроа продукт) в 60 мл бензола и нагревают в течение 30 мин на обратном холодильнике. После охлаждения отсасывают получаемый хлорид натрия и отгоняют нз фильтрата растворитель в вакууме. Оставшийся остаток смешивают с 250 мл воды и поглощают в эфире. Эфирный раствор затем иромывают водой, сушат и удаляют растворитель, причем получают 28 г (85,5% теории) сырого продукта.

Бесцветный этиловый эфир (4-фтор-4бифенилил)-1-этил - ацетоуксусной кислоты кипит при 172С и давлении 0,15 мм рт. ст.

Б. 3-(4-фтор-4-бифенилил)-масляная кислота. Процесс осуществляют аналогично примеру 3 Б, но с применением 16,4 г (0,05 моль) этилового эфира (4-фтор-4-бифенилил)1-этил -ацетоуксусной кислоты. Получают 14 г (78,5% от теории) соли циклогексиламина с т. пл. 182-184С. Освобожденная из нее 3-(4-фтор-4-бифенилил) - масляная кислота плавится после перекристаллизации из этанола при 141 - ЫЗС.

Аналогичным образом получают соединение 3-(3-хлор-4-бифенилил)-масляная кислота; т. ил. .

Пример 5. Разделение рацемической 3-(2фтор-4-бифенилил)-масляной кислоты на оптически активные составные части.

77,5 г (0,3 моль) 3-(2-фтор-4-бифенилил)масляной кислоты растворяют в 1,5 л этанола и смешивают, с раствором из 97,2 г (0,3 моль) хинин а (для расщепления рацемата «Мерк) в 1,5 л этанола. Получают бесцветный осадок А, который отсасывают, и фильтрат Б. Осадок А 15 раз перекристаллизовывают из этанола (всего 30 л), причем получают правовраш,ающуюся 3-(2-фтор-4бифенилил)-масляную кислоту с т. пл. 87- 88С (из циклогексана); а -|-34,5°; выход 5,5 г. Р1з фильтрата Б удаляют растворитель и остаток иоглощают в горячем метаноле (500 мл). При охлаждении осал дается осадок, который отсасывают и выбрасывают. Фильтрат еще 4 раза обрабатывают таким же образом метанолом. Оставшийся при выпаривании метанола остаток растворяют в 500 мл теплого уксусного эфира и получают при стоянии осадок, который отсасывают и перекристаллизовывают из 500 мл уксусного эфира. Получают левовращающуюся 3-(2-фтор-4бифенилил)-масляную кислоту с т. пл. 85- 87°С (из циклогексана); -33,5°; выход Формула изобретения Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты кислоты или ее сложных эфиров общей формулы Л сн-сн -сов где RI - атом галогена и В - оксигруппа или алкохсигруппа с 1 - 4 атомами углерода, пли ее солей, о т л и ч а ю П1 и и с я тем, что соединение общей формулы где RI имеет вышеуказанное значение и Hal- атом галогена, подвергают взаимодействию с солью щелочного металла эфира ацетоуксусной кислоты в растворителе с последующим расщеплением полученного эфира р-кетокарбоновой кислоты общей формулы СИ, СОСН, 1 1 СН - СИ при нагревании в присутствии каталитических количеств алкоголята в безводном спирте, и выделением пелевого продукта в свободном виде или в виде ранематов или в виде оптически активных компонентов или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяют спирт, которым этерифицировапа апетоуксусная кислота. Источники ипформации, припятые во внимание при экспертизе: 1. «Препаративпая органическая химия, М.-Л., 1964, с. 632-635 (прототип). Приоритет по признакам: 17.08.72: RI-атом галогена; В-окси- или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода. 05.01.73: способ получения замещепной бифенилилмасляной кислоты общей формулы I или ее сложных эфиров, или ее солей.