Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее сложных эфиров или ее солей Советский патент 1977 года по МПК C07C63/52 C07C69/76 

Описание патента на изобретение SU545250A3

соединениями. Д.чя их получения ацетоуксусный эфир известными методами подвергают взаимодействию с раствором алкоголята щелочного металла. Этиловый эфир ацетоуксусной кислоты применяют в форме производного 1атрия. Соединения общей формулы I, которые получают не из оптически актизны.х промежуточных продуктов, получают в виде рапематс;в, которые легко могут быть расщеплены 110с;;)сдств;}м (Ьракп.нонировапной кристаллизации Ил с(,лей с оптически актизпы.ми осно1:аи 15:мп на ;uu оптически активных, отл,е.)1л компопспга. Особенно пыгодными при это.м оказалось расщенлепие раце.чата с хинином. Исходные соединения общей формулы II легко .могут быть получены восстаиовлсппе л кетонов общей формулы IV -с-сн. комплексными гидридами металла, в особейности боргидридом натрия, полученные окснсоединения известным способом, например путем обработки галогепзамещеннымп водородпы.п-1 кислотами, галогенидом фосфора нли тионилгалогепидом, переводят в соединеНИ5; общей формулы И. Кетовы обндей формулы IV легко могут быть получены пз соответствспио замещенного блфенила путем вза15модсГ:СТБ:1я с апетилхлорпдом is прнсутствин безв(;д:1ого хло|)нда алюминия. Пример 1. А. Этиловый эфир (2-фтор-4-бпфепплил) -1-этил -ацетоуксуеной кислоты. В раствор из 2,53 г натрия в 70 мл абсолютного этанола прикапывают, перемещивая, 14,3 г (0,11 моль) этилового эфира ацетоуксуеной кислогьт, продолжают перемешивание еще 30 мин, затем прикапывают 27,9 г (0,1 моль) 1-(2-фтор-4-бифенилпл)-1-бромэтака (сьфой продукт) и потом нагревают в течение 30 мпн с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают получаемый бро.мпд натрия и отгоняют пз фильтрата растворитель под вакуумом. Оставшийся остаток смешивают с 250 мл воды и поглощают его в эфире. Затем эфирный раствор промывают водой, сущат и освобождают от растворителя, причем получается жидкий остаток, который отгоняют под вакуумом. Получают указанный выше в виде бесцветной жидкости. Т. кип. 155°С (0,2 мм рт. ст.); выход 24,5 г (75% от теории). Б. Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-бифепилил)масляпой кислоты. В раствор из 75 мг натрия Б4 г (0,088 моль) абсолютного этанола подают 11,8 г (0,036 моль) этилового эфира (2 -фтор4-бпфепплил)-1-лтпл - ацетоуксуеной кислоты и нагревают исходную реакциоппую смесь так, что получаемая смесь из этанола-уксусного эфира переходит по каплям через колонну Вигрэя размером 10 см. По истечении приблизительно 2i/2 час еще раз добавляют 4 г абсолютного этанола. Реакция оканчивается через 5 часов. После этого времени отгоняют избыточный этанол, смешивают оставшийся остаток с 150 мл 5%-ной соляной кислоты и поглощают в эфире. Из экстрагированного путем встряхивапия с водой эфирного раство)а отгопяют растворитель. ОставП1ИЙСЯ остаток дистиллируют под вакуу.мом и получают 9 г (87% теории) этилового эфира 3 - (2-фтор-4-бифепилил) - масляной кислоты с т. кип. 139 - (0,15 мм рт. ст.), т. пл. 32-33 0. В. 3-(2-фтор - 4-бифенилнл)-масляная кислота. 9 г (0,0314 моль) этилового эфира 3-(2фтор-4-бифепилил)-масляной кислоты растворяют в 150 мл метанола, добавляют 30%-ный раствор едкого кали до получения сильно щелочной реакции и нагревают реакционную смесь в течение 30 мин с обратным холодильппком. Затем отгоняют раетворитель, растворяют получаемый твердый остаток в воде и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Выделивщуюся кислоту отсасывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из циклогексана. 3-(2-фтор-4 - бифепилил)ма ля1к;я кислота пласится при ЮС-101°0,ее соль циклогексиламипа при 165°С. Выход составляет 6,9 г (85% от теории). П р и м е р 2. А. Этиловый эфир (2-фтор-4-бифепилил)-1-этил -ацетоуксуеной кислоты. 42,6 г (0,28 моль) натриевой соли этилового эфира ацетоуксусиой кислоты растворяют, перемещивая, в 200 мл абсолютного этанола, затем прикапывают 59,5 г (0,254 моль) 1-(2-фтор4-бнфенилпл)-1-хлор-этана (сырой продукт) и затем нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником. После охлаждения отстаивают полученный хлорид натрия и в вакууме отгоняют из фильтрата растворитель. Оставшийся остаток смещивают е 300 мл воды и затем поглощают в эфире. Эфирный раствор проАтывают водой, сущат и удаляют из иего растворитель, причем остается жидкий остаток, который дистиллируют в вакууме. Получаюг вышеуказаиный эфир в виде бесиветной жидкости с т. кии. 165- 67°С/0,2 л:м. рт. ст. с выходом 61,5 г (73,8% теории). Б. Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-бифепилил)масляпой кислоты. В раствор из 450 мг этилата натрия в 8 г (0,175 моль) абсолютного этанола подают 16,4 г (0,05 моль) этилового эфира (2-фгор-4 - бифенилил)- - этил ацетоуксуспой кислоты и нагревают исходную реакционную смесь так, что получаемая смесь из этанола - уксусного эфпра по каплям переходит через колонну Вигрэя размером 10 см. По истечении приблизительно 2/2 час еще раз добавляют 8 г абсолютного этанола. Реакция заканчивается через 5 часов. После этого времени отгоняют избыточный этанол, оставшийся остаток смешивают

с 200 мл 5%-ной соляной кислоты и поглощают в зфире. Из экстрагированного путем встряхивания с водой эфирного раствора отгоняют растворитель. Оставшийся остаток состоит из этилового эфира 3-(2-фтор-4-бифенилил)-масляной кислоты.

В. 3-(2-фтор-4-бифенилил)-масляная кислота. Получаемый согласно п. Б этиловый эфир 3-(2-фтор-4-бифенилил)-масляной кислоты растворяют в 300 мл метанола, добавляют 30%-ный раствор едкого кали до сильнощелочной реакции и нагревают реакционную смесь в течение 30 мин с обратным холодильником. Затем отгоняют растворитель, растворяют оставшийся твердый остаток в воде и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Отсасывают выделившуюся кислоту, промывают водой и растворяют в уксусном эфире. Раствор уксусного эфира сушат.

Путем добавления циклогексиламина в этот раствор до щелочной реакции осаждают соль циклогексиламина 3-(2-фтор-4 -бифенилил)-масляной кислоты, которая плавится при 164-165 С. Выход 14 г (78,3% от теории).

Пример 3.

А. Этиловый эфир (2-хлор-4-бифенилил)-1-этил -ацетоуксусной кислоты. В раствор из 2,53 г натрия в 70 мл абсолютного этанола прикапывают, перемешивая, 14,3 г (0,11 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, продолжают перемешивание еще 30 мин, затем прикапывавот 25,1 г (0,1 моль) 1-(2-хлор-4-бифенилил)-1-хлор-этана (сырой продукт) и нагревают затем в течение 30 мин с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают получаемый хлорид натрия и отгоняют из фильтрата растворитель под вакуумом. Оставшийся остаток смешивают с 250 мл воды и затем поглощают в эфире. Эфирный раствор потом промывают водой, сущат и извлекают растворитель, причем остается жидкий остаток, который отгоняют в вакууме.

Получают вышеуказанный эфир в виде бесцветной жидкости с т. кип. 166-168°С (0,1 мм рт. ст.); выход 24,3 г (70,5% от теории).

Б. 3-(2-хлор-4-бифенилил)-масляная кислота. В раствор из 140 мг натрия в 8 г (0,177 моль) абсолютного этанола подают 17,3 г (0,05 моль) этилового эфира (2хлор-4-бифенилил)-1 - этил - ацетоуксусной кислоты и нагревают исходную реакционную смесь так, что получаемая смесь из этанола- уксусного эфира переходит по каплям через колонну Вигрэя размером 10 см. По истечении приблизительно 2V2 час еще раз добавляют 8 г абсолютного этанола. Реакция заканчивается через 5 час. Затем добавляют 250 мл метанола и смещивают раствор с 30%-ным раствором едкого кали до сильно щелочной реакции. Затем нагревают в течение 30 минут с обратным холодильником и отгоняют растворитель. Остаток смещивают

с 250 мл воды и встряхивают с эфиром. Водный щелочной раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат и удаляют растворитель. Оставшийся твердый осгаток растворяют в 200 мл ацетона- уксусного эфира (1:1) и до наступления щелочноГ; реакции добавляют циклогексиламин. Образовавшийся осадок отсасывают и промывают уксусным эфиром. Соль циклогексиламина плавится ири 180-182°С. Выход 15 г (80% от теории).

Получаемая из него 3-(2-хлор-4-бифенилил)-масляная кислота плавится после перекристаллизации из циклогексана ири 128- .

Пример 4.

А. Этиловый эфир (4-фтор-4-бифенилил)-1-этил -ацетоуксусной кислоты. В раствор из 22,8 г (0,15 моль) этилового эфира натрийацетоуксусиой кислоты в 70 мл абсолютного этанола прикапывают, перемешивая, 23,4 г (0,1 моль) 1-(4-фтор-4-бифенилил)Ьхлорьгана (сыроа продукт) в 60 мл бензола и нагревают в течение 30 мин на обратном холодильнике. После охлаждения отсасывают получаемый хлорид натрия и отгоняют нз фильтрата растворитель в вакууме. Оставшийся остаток смешивают с 250 мл воды и поглощают в эфире. Эфирный раствор затем иромывают водой, сушат и удаляют растворитель, причем получают 28 г (85,5% теории) сырого продукта.

Бесцветный этиловый эфир (4-фтор-4бифенилил)-1-этил - ацетоуксусной кислоты кипит при 172С и давлении 0,15 мм рт. ст.

Б. 3-(4-фтор-4-бифенилил)-масляная кислота. Процесс осуществляют аналогично примеру 3 Б, но с применением 16,4 г (0,05 моль) этилового эфира (4-фтор-4-бифенилил)1-этил -ацетоуксусной кислоты. Получают 14 г (78,5% от теории) соли циклогексиламина с т. пл. 182-184С. Освобожденная из нее 3-(4-фтор-4-бифенилил) - масляная кислота плавится после перекристаллизации из этанола при 141 - ЫЗС.

Аналогичным образом получают соединение 3-(3-хлор-4-бифенилил)-масляная кислота; т. ил. .

Пример 5. Разделение рацемической 3-(2фтор-4-бифенилил)-масляной кислоты на оптически активные составные части.

77,5 г (0,3 моль) 3-(2-фтор-4-бифенилил)масляной кислоты растворяют в 1,5 л этанола и смешивают, с раствором из 97,2 г (0,3 моль) хинин а (для расщепления рацемата «Мерк) в 1,5 л этанола. Получают бесцветный осадок А, который отсасывают, и фильтрат Б. Осадок А 15 раз перекристаллизовывают из этанола (всего 30 л), причем получают правовраш,ающуюся 3-(2-фтор-4бифенилил)-масляную кислоту с т. пл. 87- 88С (из циклогексана); а -|-34,5°; выход 5,5 г. Р1з фильтрата Б удаляют растворитель и остаток иоглощают в горячем метаноле (500 мл). При охлаждении осал дается осадок, который отсасывают и выбрасывают. Фильтрат еще 4 раза обрабатывают таким же образом метанолом. Оставшийся при выпаривании метанола остаток растворяют в 500 мл теплого уксусного эфира и получают при стоянии осадок, который отсасывают и перекристаллизовывают из 500 мл уксусного эфира. Получают левовращающуюся 3-(2-фтор-4бифенилил)-масляную кислоту с т. пл. 85- 87°С (из циклогексана); -33,5°; выход Формула изобретения Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты кислоты или ее сложных эфиров общей формулы Л сн-сн -сов где RI - атом галогена и В - оксигруппа или алкохсигруппа с 1 - 4 атомами углерода, пли ее солей, о т л и ч а ю П1 и и с я тем, что соединение общей формулы где RI имеет вышеуказанное значение и Hal- атом галогена, подвергают взаимодействию с солью щелочного металла эфира ацетоуксусной кислоты в растворителе с последующим расщеплением полученного эфира р-кетокарбоновой кислоты общей формулы СИ, СОСН, 1 1 СН - СИ при нагревании в присутствии каталитических количеств алкоголята в безводном спирте, и выделением пелевого продукта в свободном виде или в виде ранематов или в виде оптически активных компонентов или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяют спирт, которым этерифицировапа апетоуксусная кислота. Источники ипформации, припятые во внимание при экспертизе: 1. «Препаративпая органическая химия, М.-Л., 1964, с. 632-635 (прототип). Приоритет по признакам: 17.08.72: RI-атом галогена; В-окси- или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода. 05.01.73: способ получения замещепной бифенилилмасляной кислоты общей формулы I или ее сложных эфиров, или ее солей.

Похожие патенты SU545250A3

название год авторы номер документа
Способ получения замещенной бифенилмасляной кислоты или ее амида или соли 1974
  • Вольфхард Энгель
  • Хельмут Тойфель
  • Эрнст Зеегер
  • Иозек Никкль
  • Гюнтер Энгельгардт
SU526284A3
Способ получения производных бифенила или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов 1974
  • Вольфхард Энгель
  • Хельмут Тойфель
  • Эрнст Зеегер
  • Йозеф Никкль
  • Гюнтер Энгельгардт
SU554810A3
Способ получения амида 4-(4-бифенилил)-4-оксимасляной кислоты или его соли 1972
  • Гельмут Тойфель
  • Эрнст Зеегер
  • Вольфхард Энгель
  • Иозеф Никль
  • Гюнтер Энгельхардт
SU481151A3
Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее соли 1974
  • Вольфхард Энгель
  • Хельмут Тойфель
  • Эрнст Зеегер
  • Йозеф Никкль
  • Гюнтер Энгельгардт
SU517244A3
Способ получения производных 3-и/или 2-бутеновой кислоты 1974
  • Вольфхард Энгель
  • Эрнст Зеегер
  • Хельмут Тойфель
  • Гюнтер Энгельхардт
SU526285A3
Способ получения замещенных оксикротоновых кислот 1970
  • Иозеф Никл
  • Вольфганг Энгель
  • Альбрехт Эккенфельс
  • Эрнст Зеегер
  • Гюнтер Энгельхардт
SU474134A3
Способ получения замещенной бифенилмасляной кислоты или ее эфира или ее соли 1974
  • Вольфхард Энгель
  • Хельмут Тойфель
  • Эрнст Зеегер
  • Иозеф Никкль
  • Гюнтер Энгельгардт
SU520030A3
Способ получения производных бифенила или их солей 1974
  • Вольфхард Энгель
  • Хельмут Тойфель
  • Эрнст Зеегер
  • Иозеф Никкль
  • Гюнтер Энгельгардт
SU552021A3
Способ получения 4-(4-бифенилил)бутанолов 1972
  • Тойфель Гельмут
  • Энгель Вольфгард
  • Зеегер Эрнст
  • Энгельхардт Гюнтер
SU444358A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4- 1972
SU453823A3

Реферат патента 1977 года Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее сложных эфиров или ее солей

Формула изобретения SU 545 250 A3

SU 545 250 A3

Авторы

Вольфхард Энгель

Хельмут Тойфель

Эрнст Зеегер

Иозеф Никкль

Гюнтер Энгельгардт

Даты

1977-01-30Публикация

1974-10-21Подача