(54) СПОСОБ АМИНОВ, ИХ СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИНЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ лерода, 1 метил-3-фенилпоопил или 1-метил-,2--фенилэтил; водород, низший апкил или низ- ший алкоксил каждый с 1-4 атом ми углерода, аллил, аллилоксил, хлор или трифторметил; X - метилен, изопропилиден или карбоНШ1, обладающие высокой биологической активностью. Согласно изобретению описывается способ получения аминов общей формулы I или их солей, заключающийся в том, 4Tt соединение общей формулы П fllK -S-eiK -O- -O-CHj -CH -СН в которой AtK,AlK иВ.|имеют вышеуказан ные значения; Xj - означает гидроксильную группу, а Ъ - реакдионноспособную, этерифицированную в сложный эфир гидроксильную группу, или где Х. вместе с Ъ образуют зпоксигруппу, с амином формулы III , где Ц имеет вышеуказанное значение. Реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа гфедставляет собой оксигруппу, этерифицированную сильной органической или не органической кислотой, например галогензамещенной водо родной кислотой, такой как хлористоводород ная, бромистоводородная или йодистоводород ная кислота, кроме того серной кислотой или сильной органической сульфокислотой, такой, как сильная ароматическая сульфокис лота, например, бензопсульфокислота, 4-бром -бензолсульфокислота или 4-толуолсульфокис- лота. 2, означает предпочтительно хлор, бром или йод. Эту реакцию проводят известными приемами. При применении реакционноспособного сложного эфира в качестве исходного соеди- нения реакцшо осуществляют предпочтительно в присутствии основного средства конден сации и/или с избытком амина. Преимущественно основными средствами конденсации являются, например, гидроокиси щелочных металлов: гидроокись натрия или калия, карбонаты щелочных металлов: карбонат калия, и алкоголяты щелочных металлов: метилат натрия, этилат калия и трет-бутипат 1капия. Полученные таким образом целевые продукты формулы I , где А означает группу формулы 1а , превращают в соответствующем случае з такие целевые продукты формулы 1 , где А соответствует группе формулы 1Л Такие целевые продукты можно получить следующим образом. Амин формулы I подвергают взаимодействию с формальдегидом или ацетоном или с его реакционноспособным производным карбонила. Реакционноспособными производными кар бонила являются преимущественно ацетали, кетали, гемитиокетали, тиокетали, предпочтительно диметил- или диэтилацетали, кета-j ли или тиокетали, или ацилали, напримертакие, которые содержат уксусную кислоту или галогенводородную кислоту, например соединения формулы X имеет выщеуказанные значения. Реакцию осуществляют известными приемами в присутствии или без растворителя при комнатной температуре или повыщенной, в случае необходимости со средствами конденсации, предпочтительно кислыми. Целевые продукты с группой формулы 15, где X является карбонильной группой, можно получить следующим образом. Подвергают взаимодействию амин формулы I с двуо кисью углерода или с одним из его реакционноспособных производных. Реакционноспособные производные двуокиси углерода представляют собой, например, карбонилгалогениды, например фосген или карбонилбромид, также сложный моноэф1ф двуокиси углерода или сложный диэфир двуокиси углерода, например сложный эфир низшего алкила, например сложный диметилоБый эфир двуокиси углерода и сложный метиловый эфир хлормуравьиной кислоты. Реакцию осуществляют известными приемами, преимущественно в присутствии раство рителя и при пониженных температурах, при комнатной температуре или при повыщенной температуре, в случае необходимости в присутствии средства конденсации, например основного средства конденсации. Соответствующим образом можно вышеуказанный продукт конденсации перевести обычным способом путем гидролиза в амин формулы 1,где А - группа формулы 1 а, например в основной или предпочтительно кислой среде. Гидролиз осуществляют известными приемами Б присутствии гидролизующих средств, таких как водные минеральные илслоты серная или галог«нводородная, или в присутствии основных средств - гидроокисей щелочных металлов, нащжмер гддроокиси натрия. В зависимости от применяемых в указанном процессе условий и исходных веществ получают целевые вещества в свободной форме или в форме солей. Так можно получить, например, основные, нейтральные или смешан ные соли, в соответствукщем случае и гемимоно- сескви- или полигидраты. Соли соединений можно перевести известными приемами в свободвв|е соединения с помощью щелочи или ионообменника. С другой стороны, полученные свободные основания могут образовать соли с органическими или неорганическими кислотами. Для получения солей применяют такие, как галогенводородные, серные, фос форные кислоты, азотная кислота, алифатически алициклические роматические или гетероциклические карбоаовые кислоты или сульфокислоты, например, муравьиная, уксусная, тфопионовая П1тарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или псровиноградная кислоты; бензойная, и -аминобензойная, антраниловая, Ti -оксибензойная, салициловая или эмбоновая кислоты, метан-, этан-, оксиэтанэтиленсульфокислота; галогенбензолсульфокислота, толуолсульфокислота, нафталинсульфокислота ЕЛИ сульфанвловая кислота. Эти и другие соли новых соединений, напрюлер пикраты, можно применять и для очистки полученных свободных оснований, гфичем свободные основания переводят в соли, которые отделяют и из солей снова освобождают основания. В зависимости от исходных веществ и приемов новые соединения можно получить в качестве оптических антиподов или рацема тов, а также в качестве изомерных смесей (рацемических смесей), если они содержат не меньще чем два асимметричных атома углерода. физико-химических свойств шс составных частей полученные изомерные смеси (рацемические смеси) можво разделять иэ вестными приемами на оба стереоизомерных (диастереомерных) чистых рацемата путем хроматографии и/или 4факционной кристаллизацией. Полученные рацематы можно разделять известными 1фиемами, например, путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, с помощью микрос ганизмов или Тем, что их подвергают взаимодейст ВИЮ с оптически активной кислотой, образующей сояи с рацемическим соединением и разделяют вояученные таким соли, например на основе разных степеней их растворимости, на диастереомеоы, из которых можно освобождать антиподы воздействием одходящих средств. ГШфоко применимыми птически активными кислотами являются О и Ь -формы винной кислоты, ди-о-толу- лвинная, яблочная, миндальная, камфаросульо- или хинная кислоты. Преимущественно ыделяют из двух антиподов более активный. Пример 1. Раствор из 2О г 1- 4-( 2-метилтиоэтокси)-фенокси | -2 окси-3-хлорпропана и 30 г изопропиламина в 50 мл изопропанола нагревают в течение 12 - 14 час с обратным холодильником. После этого летучие компоненты упг ивают при пониженном давлении, остаток, полученный вьшаривакием, растворяют в ЗОО мл этилацетата и экстрагируют с помощью по 5 О мл 2 н. соляной кислоты. Водную фазу отделяют и доводяг до сильнощелочного состояния концентр1фованным раствором едкого натра. Выпавшее маало экстрагируют при применении приблизительно 2ОО мл этилацетата и перегоняют в трубке с шаровым расширением при 15Одо 16О С (0,04 торр). Таким образом, получают (2-метилтиоэтокси)-фенокси -2-окси-3-иаопропиламинопропан5 почти бесцветное масло, застывающее до получения кристаллов. Его гидрохлорид плавится при 1О2 - ЮЗ С (выкристаллизованный из бутанона). Пример2. Аналогично примеру 1 получают (2-метил этокси) -фенокси - 2-окси-3-трет-бутиламинопропан, точка плавления 62-63 С (из эфира петролейного эфира) при применении 35 г трет-бутиламина,. Его гидрохлорид плавится гфи 131 - 133 С (из ацетона - эфира). Применяемый в качестве исходного продукта 1-Oi-( 2-метилтиоэтокси)-фенокси -2-окси-З-хлорпропан можно получить следующим образом. 2-(П -оксифенокси)-тетрагидропиран подвергают взаимодействию с 2-метилтиоэтил - хлоридом и гидролизуют в течение 2-3 час разбавленной соляной кислотой. Полученный такюя образом (2-метилтиоэтокси)-фенол щ именнют дальше в сыром состоянии. 20 г сырого /т-(2-метил тиоэтокси)-фенола, ЗО мл эпихлор1 идрива и 0,2 мл пиперидина нагревают в течение 1 час с обратным холодильником, После этого отгоняют избыточный эпихлоргидрин при температуре ванны в 1ОО С (Ю торр). Полученный таким образом сырой 1-|(2-метилтиоэтокси)-феноксиЗ-2-окси-3- хлорпропан применяют дальше. ПрнмерЗ. 21 гсырого 1-(хлор-4- ( 2-метилтиоэтокси ) фенокси 2,3- эпоксипропана, 21 г изопропиламина и 1ОО мл изопропанола нагревают в течение 3 час с о%)атным холодильником. Сырой 1- 3-хлор-4-(2-метиптиоэтокси)-фенокснЗ-2-оксн-3-изопропиламинопропан подвергают взаимодействию с половиной эквивалентного количества фумаровой кислоты, получают кристаллический нейтральный фумарат; т, шт. 149150 С (из простого эфира - изопропанола). Исходный продукт получить можно следующим образом. 43,3 г хлор гидрохинона, 33 г 2-метилтиоэтилхлорида и 42 г поташа нагревают в 400 мл ацетона при перемешиваниа в течени 2О час с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. После выпаривания растворителя в вакууме, остаток от вьшаривания растворяют в 50О мл этилацетата и экстрагируют порциями с использованием 5ОО мл 2 н. раствора едкого натра. Водную фазу при охлаждении льдом подкисляют 6 н. соляной кислотой, а выделенное масло экстрагируют этилацетатом. Этиладетат упаривают в вакууме, а остаток перегоняют в трубке с шаровым расширением. Кипшцая при температуре бани в 14О С (0,01 торр) фракция содержит З-хлор-4-(2-метш1Тиоэтокси)-фенол. 21,5 г З-хлор-4-(2-метилтиоэтоксн)-фенола, 15 г эпихлоргидрина и 11 г карбо ната калия нагревают в 250 мл ацетона в течение 16 - 2О час с обратным холодильником. После этого отфильтровывают нераст- воренные соли, а фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток от выпаривания растворяют в ЗОО мл этилацетата и промывают 100 мл холодного 2 н. раствора едкого натра. После сушки и выпаривания получают сьфой I з -хл ор-4- {2-метилтиоэтокси) -фенокси } -2,3-эпоксипропан, который можно применять без дальнейшей очистки. Пример4. 18,9г1,2-эпокси-З-f2-ме- т:-ш-4- (2-метилтиоэтокси) -фенокси -пропана, 20 мл изопропиламина и 100 мл изопропанопа нагревают в течение 3 часов с обратным холодильником. Переработкой, аналогичной поимеру 1, получают 1- 2-метил-4-(2-метилтиоэтокси)-фенокси - -2окси-3-изопропиламинопропан в виде масла, образующего вместе с половиной теоретического количества фумаровой кислоты нейтральный фумарат; т. пл. 134-135 С (и простого эфира - метанола). Исходный продукт получают следующим образом. 50 г толугидрохинона, 50 г 2-метш1тиоэтилхлорида и 45 г карбоната калия нагревают в 6ОО мл ацетона с обратным холодильником. По истечении 18, 33 и 55 час прибавляют еще по 9 г 2-метилтиоэтилхлорида I1г карбоната калия. Продолжают нагреват смесь в течение 24 часов. Реакционную смесь перерабатывают аналогично примеру 3 и получают 2-метю1-4-( 2-метилтиоэтокси )-фенол в виде масла, точка кипения 130 С (О,О1 торр). 24 г 2-метил-4-(2-мегилтиоэтокси)-фенола, 25О мл диэтилкетона, 18 г эпихлоргидрина и 18 г карбоната калия подвергают взаимодействию аналогично примеру 3 и перерабатывают до получения маслянистого 1- 2-метш1-4- (2-метилтиоэтокси) -фенокси1-2,3-эпоксипропана; его применяют дальше в сьфом состоянии. Пример5.12г 1-4-(3-мeтилтиoпpoпoкcи)-фeнoкcи}-2,3-эпoкcипpoпaнa , 12О мл изопропанола и 15 мл изопропиламина нагре вают в течение 3-4 час с обратным холодильником. После упаривания летучих компонентов в вакууме получают сырой (3-метил тиопропокси) -фeнoкcиJ-2-окси-3- -изопропиламинопропан, который выделяют аналогично примеру 1 и потом переводят в его гидрохлорид. Гидрохлорид расплавляется после перекристаллизации из простого эфира - ацетона при 1О2-1ОЗ С. Служащий исходным продуктом эпоксипропан можно получить следующим образом. 18 г карбоната калия, 26,2 г 1,3-ди- бромпропана и 25 г 2-(п-оксифенокси)-тетрагидропнрана нагревают в 5ОО мл ацетона в течение 2 О час с обратным холодильником. Полученный таким рбразом (3-бромпропокси)-фенокси -тетрагидропиран оставляют в 1ОО мл этанола с раствором 42 г метилмеркаптида натрия в 40О мл этанола в течение 3 час при . После прибавления концентрированной соляной кислоты до рН 1, реакционную смесь оставляют в течение 2-3 час при комнатной температуре, потом вьшаривают в вакууме, а остаток распределяют между 1ОО мл воды и ЗОО мл простого эфира. Эфирную фазу экстрагируют при применении 2-н. раствора едкого натра, водную фазу доводят опять до кислого состояния и 4-(3-метилтиопропокси)-фенол экстрагируют простым эфиром. Точка кипения 125-128°С 1(0,О1 торр), 10 г 4-(3-метилтиопропокси)-фенола, 1ОО мл ацетона, 8 г эпихлоргидрина и 8 г карбоната калия нагревают в течение 4 8 час с обратным холодильником. После охлаждения нерастворимые компоненты отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Таким образом, получают сырой (3-метш1тиопропокси)-фенокси}-2,3-эпоксипропан, который применяют дальше без дополнительной очисти. Пример 6. Раствор 11,(2-метил тиоэтокси) -2-аллш1феноксиЗ-2,3-эпоксипропана и 28 г изопропиламина в 200 мл изопропанола нагревают в течение 14 час с обратным холодильником. После этого вьшаривают летучие компоненты под пониженным давлением, остаток от выпаривания растворяют в этилацетате и экстрагируют с помощью по 25 мл 2 н. соляной кислоты Водную фазу выделяют и доводят до сильнощелочного состояния,концентрированным раствором едкого натра. Выпавшее масло экстра гируют этиладетатом, вытяжку промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Получают 1-|2-аллил-4 (2-метилтиоэтокси)фенокси -2-окси-3-ивопропиламинопропан в ввде почти бесцвет ного масла. Его гидрооксалат плавится при 116 - 117 С {выкристаллизованный из ацетона). npnMGfmei-.ioe в качестве исходного вещес тва производное эпоксипродана можно получить следуюааам образом. 42,0 г (0,276 моль) 2-аллилгидрохинона, растворенного в 300 мл ацетона, 39г карбоната калия и 28 мл 2-метилтноэтнлхлорида нагреваю при перемешивании в течение 20 час обратным холодильником. После фильтрования и выпаривания фильтрата получают 67 г продукта выпаривания в виде масла бурого цвета. Его растворяют в простом эфире, а раствор экстрагируют четьфе раза, применяя всего ЗОО МП 2 н. раствора едкого натра. Щелочные вытяжки доводят до рН 9 пропусканием двуокиси углерода и потом экстрагируют три раза простым эфиром. Эфирные вытя жки сушат сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и продукт выпаривания перегоняют в трубке с шаровым расширением. Фракция с пределами кипения в 110-150 С (О,О5 торр) дает после кристаллизации из тетрахлорметана 4- (2-метилтиоэтокси) -2-аллилфенол; т. пл. 117-119 С. 13,0 г 4-{2-метилтиоэтокси)-2-аллилфе нола, растворенного в 1ОО мл диэтилкетона нагревают с 8,4 г карбоната калия и 6 мл эпихлоргидрина в течение 36 час при перемешивании обратным холодильником. После этого, смесь выпаривают в вакууме досу ха, а остаток распределяют между водой и уксусным эфиром. Органическую фазу промы вают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и вьшаривают. Получают (2-метилтиоэтокси)-2-аллилфенокси }2,3-эпоксипро пан в виде масла желтоватого цвета. Пример 7.12г (2-метилтиоэтокси )-феноксй 3 эпоксипропана, 7,5 г 1-метил--3-фенилпропиламина и 1ОО мл изопр панола нагревают в течение 4 час с обратным холодильником. После выпаривания лету чих компонентов, в высоком вакууме при 13О С (О,О1 торр), реакционную смесь рас творяют в смеси, состоящей из 5О мл этил цетата и 50 мл простого эф1фа, фильтрут через Hvf to до прозрачности и раствор збалтывают с 1ОО мл 2 н. соляной кислоы. При этом (2- метилтиоэтокси) - фенОкси -2-окси-3-( 1-метил-З-фенилпропил)амино -пропан вьшадает в виде кристаллиеского гидрохлорида. После перекристаллиации из воды с прибавкой активированного гля он растворяется при 154-156 С ается при 148 С). Применяемый в качестве исходного вещеста эпоксид можно получить следующим обраом. Из монобензилового эфира гидрохинона и 2,3-дигидропирана в бензоле путем катализа гг-толуолсульфокислоты получают 2-{4- -бензил оксифенокси)-тетрагидропирак (т. пл. 67-69 С после кристаллизации кз петролейного эфира). Эту смесь дибензилируют при добавлении катализатора палладия на угле и получают таким образом 2-(4-оксифенокси)-тетрагидропиран; т. пл, 90-93 С, после перекристаллизации из простого эфира - петролейнсго эфира. Если подвергать взаимодействию последний фенол с двойным эквивалентным кол отчеством метилтиоэтилхлорида и поташа в ацетоне в тече ние 3 дней при температуре обратного холодатьника и последующим гадролиаом в кислой среде, то получают 4-(2-мет1-1лтиоэтохси)фенол, представляющий собой масло с точкой кипения в 12О-13О°С (О,ОЗ торр). Смесь из 142 г 4-{2-метклтиоэтокск) фенола, 171 г карбоната калия. 115 г эпихлоргищжна нагревают при перемешивании з течение 4О час с обратным холодильником, Суспензию темного цвета охлажд,ают, фильтруют, а фильтрат вьшаривают в вакууме. Остающееся масло темнобурого цвета растворяют в 15ОО МП простого эфира и экстрагируют два раза при применении по 50О мг: 2 н. раствора едкого натра. После этого эфирный раствор промывают трижды водой по 50О мл, сушат сульфатом магния и выпаривают. Получают сырой, маслянистый (2-метилтиоэтокси )-фенокси -2, 3-эпоксипропан, расплавляющийся при 53 - 58 С после перекристаллизации из простого эф1фа - петролейного эфира. Пример 8. Раствор2О,Ог 1 изопропиламино- (2-метилтиоэтокси) -фенокстя |-2-пропанола в НО мл этанола после при бавления 6,7 г примерно 38%-ного ВОДНОРО раствора формальдегида кипятят в течение 6 час с обратным холодильником. Реакционную смесь вьшаривают в вакууме, растворяют в 100 МП этил ацетата и проплывают ЗО мл воды. После сушки и выпаивания
