Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Предлагается способ получения производных эрголина общей формулы
Ц-СН CONK-f- N
где RI - атом водорода или метил, R2 - бензил или изобутил, Rs и R4 - одновременно водород или метил.
Oh
CONH
N
N-сНз Иг
где RI, R-2, Rs и R4 имеют указанные выше значения, с метиловым спиртом в присутствии органической кислоты, например муравьиной при облучении УФ-светом. Реакцию предпочтительно осуществлять в бескислородной атмосфере, например в атмосфере двуокиси углерода.
Пример 1. 10а-метокси-9,10-дигидроэрготамин.
6 г эрготамина растворяют в 300 мл безводного метилового спирта в смеси с ВО мл 99%-ной муравьиной кислоты. Раствор облучают в течение 24 час двумя лампами HPaR Филлипс по 2500 вт каждая. Лампы помещают на расстоянии 6 см от поверхности стеклянной колбы из пирекса, в которой находится раствор. В течение реакции температуру поддерживают 18-20°С при помощи реторты с циркуляцией воды, погруженной в жидкость. Через эту реторту медленно пропускают ток двуокиси углерода. К концу реакции к бурому раствору добавляют 800 мл воды и толченого льда и 200 мл хлороформа. Смесь подщелачивают НаНСрз- Хлороформную фазу отделяют от водной. Водную фазу подвергают двухкратной экстракции по 100 мл хлороформа за один раз. Хлороформные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сернокислым натрием и фильтруют через слой активного угля. Остаток от выпаривания экстрактов растворяют в небольшом количестве хлороформа и пропускают через колонку, содержащую 12 г силикагеля. Продукт реакции элюируют хлороформом с содержанием 1 % метанола и выделяют из алюатов путем выпаривания досуха и высаживания из ацетонного раствора диэтиловьш эфиром. Получают 1,40 г 10а-метокси-9,10-дигидроэрготамина, с т. пл. 180°С {с разложением); Mg--ie (С 0,5 в пиридине). Ультрафио „ АС о/ и летовыи спектр в 96%-ном спирте обладает абсорбции: при 288 и двумя максимумами 294 ммк. Пример 2. 1 -Метил-1 Оа-метокси-9,10-дигидроэрготамин. 240 мл сухого аммиака конденсируют в колбе на 500 мл. 600 мг металлического калия добавляют до полного обесцвечивания. Раствор охлаждают до --60°С и добавляют к нему 1,5 г 10а-метокси-9,10-дигидроэрготамина, полученного по примеру 1. После этого прибавляют раствор 2,1 г йодистого метила в 15 мл абсолютного эфира, охлажденный до -40°С. Реакционную смесь кипятят 30 мин, давая аммиаку испариться. Остаток обрабатывают 45 мл метанола, подщелачивают водным раствором едкого кали и после разбавления 90 мл воды экстрагируют 180 мл хлороформа. Водную фазу вновь экстрагируют 100 мл хлороформа, и объединенные хлороформенные экстракты упаривают досуха. Получают 1,1 г сырого продукта, который очищают хроматографированием через силикагель и элюированием хлороформом, содержащим 0,5% метанола. После двух кристаллизаций:Из ацетона получают 300 мг аналитически чистого продукта, плавяп1егося при 220 0010/- / Ч Г 12П 1RO /г п с: 221°С (с разложением); -16 (С 0,5 в пиридине). Ультрафиолетовый спектр обладает максимумом абсорбции при 296 ммк. Пример 3. 10а-метокси-9,10-дигидроэргокристин. 0,5 г эргокристина растворяют в 300 мл этилового спирта и добавляют 75 мл мура вьиной кислоты 99%-ной концентрации. Реакционную; смесь облучают в условиях примера 1 в течение 4 час. Путем разделения продук9,10-дигидроэргокристина с т. пл. 188-19ГС (с разложением). Его перекристаллизовывают из ацетона - диэтилового эфира; -8° (С 0,4 в пиридине). Ультрафиолетовый спектор имеет два максимума: при 285 и 292 ммк (в 960/о-ном спирте). Пример 4. 1-метил-10а-метокси-9,10-дигидроэргокристин. Синтез осуществляют по примеру 2. Исходя из 420 мг 10а-метокси-9,10-дигидроэргокри получают 200 мг продукта, который поf j f сле перекристаллизации из ацетона плавится при 215-218°С с разложением -7° (С 0,38 в пиридине). Ультрафиолетовый спектр обладает максимумом поглощения при 295 ммк в 96%-ном спирте. Пример 5. 10а-метокси-9,10-дигидроэргокриптин. 1,0 г эргокриптина растворяют в 150 мл метанола, и к раствору добавляют 40 мл 99%-ной муравьиной кислоты. Реакционную смесь подвергают облучению в течение 4 час по примеру 1. Путем обработки продукта по 1 получают 400 мг кристаллического Оа-метокси-9,10-дигидроэргокриптина с т. пл. 190 С (с разложением) при ацетоне как растворителе: а +8° (С 0,6 в пиридине). Ультрафиолетовый спектр имеет максимум абсорбции при 285 ммк и 293 ммк в 96о/о-ном этиловом спирте. Пример 6. 1-Метил-10а-метокси-9,10-дигидроэргокриптин. Реакцию проводят по примеру 2. Из 0,5 г 10а-метокси-9,10-гидроэргокриптина получают 220 мг продукта с т. пл. после перекристаллизации из ацетона 222-224°С (сразложением); 4- 14° (С 0,56 в пиридине). Ультрафиолетовый спектр отличается максимумом 295 ммк в 96%-ном этиловом спирте. Пример 7. 1-метил-10а-метокси-9,10-дигидроэрготамин. 0,50 г 1-метилэрготамина растворяют в 100 мл безводного метилового спирта и 25 мл 90/о-ной муравьиной кислоты. Полученные растворы облучают в условиях примера 1 ля эрготамина и продолжают обработку в ечение 8 час. Реакционную смесь нейтрализут двууглекислым калием, выпаривают в ваууме и растворяют в хлороформе. Вытяжку этом растворителе пропускают через колонсодержащую 15 г силикагеля. Продукт у... люируют хлороформом С 0,5-1% метанола. осле перекристаллизации продукта с т. пл. 20°С (с разложением) из ацетона получают ледующие константы -16° (С 0,5 пиридине). Предмет изобретения 1. Способ получения производных эрголина
4
R-СН OHJ-I CONH-f p N
N-CHaT
СНз09
Яг
где RI - атом водорода или метил, Ra - бензил или изобзтил, Rs и Кд - одновременно водород или метил, отличающийся тем, что эргоалкалоид общей формулы
ОН
N-СНз X
10
15
где RI, Ra, Rs и Ri имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с метиловым спиртом в присутствии органической кислоты, например муравьиной, при облучении УФ-светом с последующим выделением целевого продукта известным способом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в бескислородной атмосфере, например в атмосфере двуокиси углерода.
