Изобретение относится к области нолучения новых аминокислотных производных бензодиазепина, -которые могут найти применение в синтезе физиологически активных .веществ, например, на основе пептидов.
Предлагаемый способ состоит в том, что бромистый З-нитро-4-ацетаминобензил подвергают взаимодействию с эфиром аминокислоты в среде инертного органического растворителя, например сухого бензола, полученный при этом эфир N-(З-нитро-4-ацетаминобензил)-аминокислоты подвергают омылению действием сильной кислоты и каталитическому восстановлению (например, лад палладием на угле). Образующуюся N- (3,4-диаминобензил-ами«окислоту .вводят во взаимодействие с р-дикарбонильным соединением в кислой среде с последующим . выделением целевого продукта известным способом.
|П р и м ер 1. Получение КТ-(2,4-диметилбензодиазепин-1,5-ил-7)-метил -глицина.
Смесь, состоящую из 9,5 г (0,035 моль) З-нитро-4-ацетаминобромистого бензила, 7,5 г (0,073 моль) этилового эфира глицина и 350жг сухого бензола, перемешивают при температуре кипения 2,5 час. Удаляют растворитель в вакууме, остаток многократно взбалтывают с эфиром. Эфирные вытяжки объединяют, фильтруют и подкисляют эфирным растворОМ HCI.
Выделяют солянокислую соль этилового эфира N- (З-нитро-4-ацетаминобензил) -глицина. Выход 6,72 г (58,5%); т. ил. 207°С.
Раствор 2 г солянокислой соли этилового эфира N- (3-|НИтро-4-ацетам1Инобензил) -глицина в 15 мл концентрированной соляной кислоты нагревают на кипящей водяно бане 30 мин. Полученную смесь упаривают в вакууме. Остаток иерекристаллизовывают из спирта.
Выход солянокислой соли Ы-(3-|НИТро-4-аминобензил)-глицина 1,37 г (86.75%); т. пл. 226 -227°С (с разл.).
Раствор 2 г К-(3-нитро-4-аминобензил)-глицина в 200 мл этилового спирта встря.хивают
в среде -водорода над 5%-ным Ра/с в течение 2,5 - 3 час. При этом поглощается 640 мл во дорода. Затем отфильтровывают катализатор, удаляют спирт в вакууме. Выход технического М-(3,4-диамииобензил)-глицина 1.75 г (99%).
К 1,75 г К-(3,4-диамиНобензил)-глицина добавляют 5 мл спирта, 0,2 мл соляной кислоты и 1 мл ацетилацетона. Полученный раствор, имеющий темно-фиолетовую окраску, оставляют стоять при комнатной температуре в течение 35 - 40 мин. Добавлением эфафа высаждают осадок, который отделяют, промывают эфиром и высушивают. Выход дихлоргидрата N- (2,4 - диметилбензодиазепин -1.5-ил-7) -метил -глицина, содержащего 1 моль воды, 1,17 г
При мер. 2. Лолучение этилового эфира N- (2,4-диметилбензодиазепил- 1,5 -ил- 7) - метил -глицина.
В раствор 1г Ы-(3,4-диаминобензил)-глици ia в 150 мл спирта пропускают НС1 лри температуре 57-60°С в течение 3 час. К остатку добавляют 100 лы сухого эфира, и в полученную смесь ори комнатной температуре пропускают ЫНз в течение 30-40 мин. Образующийся осадок отфильтровывают, эфир удаляют в вакууме. Получают 0,79 г (70%) те.хнического этилового эфира Ы-(3,4-диам1шобензил-)-глицин а.
К 0,79 г этилового эфира М-(3,4-диа ми1Нобензил)-глицина прибавляют 5 мл спирта, 0,2 мл концентрированной соляной кислоты и 1 .чл ацетилацетона. Полученную смесь оставляют стоять при комнатной температуре на 35 - 40 лшн. Су.хим эфиром высаждают дихлоргидрат этилового эфира М-(2,4-диметилбензодиазепин1,5-ил-7)-.мет,илглицина, содержащего 1 моль воды. Выход 0,44 г (38%); т. пл. 149-15ГС (с разл.).
Пример 3. Получение (2,4-диметилбензодиазепин-1,5-«л-7) -мегил -|3- фенил-а-аланина.
Смесь, состоящую из 7,1 г (0,026 моль 3-Нитро-4-а:цетаминобромистого бензила, 13,2 г (0,058 моль) этилового эфира р-фенил-а-аланйна и 250 мл сухого бензола перемещивают при температуре кипения 3,5 час. Затем ее обрабатывают по примеру 1.
Выход солянокислой соли этилового эфира N- (З-китро-4-ацетаминобензил) -р-фенил-ааланила 8,78 г (80,6%); т. пл. 178-179°С.
Раствор 2 г солянокислой соли этилового эфира Ы-(3-лит1ро-4-ацетами.нобензил)-р-фенил-а-аланина в 15 мл .концентрированной соляной кислоты .нагревают на кипящей водяной бане 35 - 40 мин. Полученную смесь упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из спирта. Выход соля«окислой соли N (3-нит1ро-4-аминобензил) -р- фенил-а-аланина 1,6 г (95,75%); т. пл. 179-180°С.
Раствор 2,7 г К-(3-нитро-4-ами.нОбенз|Ил)-рфенил-а-аланина в 150 мл спирта встряхИ|Вают В среде водорода над 5 /о-Ным Pd/c в течение 3 - 3,5 час. Поглощается 515 мл водорода. Затем отфильтровывают катализатор, а спиртовой раствор упаривают в вакууме. Получают 2,39 г (97%) технического Ы-(3,4-диаминобензил) -р-фенил-а-алани.на.
К 2,39 г М-(3,4-диаминобензил)-р-фенил-ааланина прибавляют 5 мл спирта, 0,2 мл :концентрирозапной соляной кислоты И 1 мл ацетилацетона. Получснно-му раствору дают
стоять при комнатной температуре 35-40 мин. Добавлением сухого эфира высаждают дихлоргидрат Н-(2,4-диметилбензодиазспин- ,5-ил-7) -метил -р-фенил-а-аланин, содержащий 1 моль .воды. Выход 1,53 г (46,7%); т. пл.
189 -191°С.
Пример 4. Получение этилового N- (2,4 - диметилбензодиазепин -1,5-ил- 7)- метил -|3-фенил-а-аланина.
В раствор 1 г К-(3,4-диам:инобензил)-р-фенил-а-аланина в 150 мл спирта пропускают хлористый водород при температуре 55 - 60°С в течение 2 час. Удаляют спирт в вакууме. К остатку добавляют 100 мл сухого эфира, и в полученную смесь при комнатной температуре
пропускают NHa в течение 30 - 40 мин. Образующийся осадок отфильтровывают, эфир удаляют В вакууме. Остаток - этиловый эфир N-(3,4-диаминобензил)-р-фенил-а-аланина. Выход 0,96 г (80%).
К 0,96 г этилОВОго эфира Ы-(3,4-диаминобеп31ил)-р-фен,ил-а-аланила прибавляют 5 . спирта, 0,2 мл концентрированной соляной кислоты и 0,5 мл ацетилацетона. Полученную смесь оставляют стоять при комнатной температуре
в течение 35 - 40 мин.
Прибавлением сухого эфира осаждают дихлоргидрат этилового эфира Н-(2,4-диметнлбензодиазепин-1,5-ил-7)-метил -р-фенил- а-аланин, содержащий 1 моль воды. Выход 0,45 .
(33,7%); т.пл. 170 172°С (с разл.).
Предмет изобретения
Способ получения аминокислотных производных бензодиазепина- 1,5, отличающийся тем,
что бро.мистый 3-|Нитро-4-ацегаминобензил подвергают взаимодействию с эфмром аминокислоты в среде инертного органического растворителя, например бензола, полученный при этом эфир Ы-(3-нитро-4-ацетаминобензил)-а«инокислоты последовательно подвергают омылению действием сильной кислоты и каталитическому восстановлению, например, над палладием на угле, и образующуюся М-(3,4-диамянобензнл)-аминокислоту .вводят во взаимодействие с р-ди.карбокильным соединением в кислой среде с последующим выделением . целевого продукта известным способом.
