Изобретение относится к способу получения новых производных дибензо- а,-циклогептадиена, обладающих физиологической активностью.
Реакция обмена галоидпроизводных с аминами является классическим методом органической химии.
Однако, применив этот способ к Ю-замещенному дибензо- й,с -циклогептадиену, содержащему реакционноснособный заместитель, например галоид, можно получить новые, не описанные в литературе, соединения.
Предлагаемый способ получения соединений общей формулы
.
-К о
(СНз) (f-Ы,
-/ -к
-NN-R (СНз)„
V-чХ
в которых
где RI и R2-одинаковые или разные, водород, алкил, алкокси, диалкиламиноалкил, R2 может быть, кроме того, алканоильным радика/R. лом, а группа -N - гетероциклическим
R И R - водород, оксигруппа, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкоксиалкил, алкокси, моноалкиламино, диалкиламино, (N-алкилалканоиламино), фенил, фенилалкил или
феиилалкенил, причем бензольные кольца этих радикалов могут быть замещены, а R не может быть окси- или алкилоксигрупной, если R - моноалкиламино, диалкиламино, (N-алкилалканоиламино) или гидроксил или R и R
вместе образуют кетогруппу;
водород, алкил, алкенил, алкинил, оксиалкил, алкоксиалкил, ацилалкилокси, алкилоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, (N-алкилкарбамоилалкил) (Ы,Ы-диалкилкарбамонилалкил или фенилалкенил, причем алкилы содержат 1-5, а алкенилы и алкинилы 2-5 атомов углерода, фенилы, по меньшей мере, содержат один заместитель, выбранный из группы, содержащей галоген, алкил, алкклокси, нитро-, циано-, амино- или СРз-группу, причем алкил и алкилоксигруппы могут содержать 1-5 атомов углерода, а также солей и производных четвертичного аммония этих соединений, заключается в том, соединение общей что реакцнонноспособное формулы где X - галоген или остаток серного или сульфонового эфира, например п-толуолсульфонилоксигруппаамином общей формулы обрабатывают /R HN( , где RI, R2 и группа -N имеют вышеуказанные значения, в инертном органическом растворителе и целевой продукт выделяют известными приемами в виде основания или солн. Во всех примерах, кроме специально оговоренных случаев, используется едкий натр с уд. весом 1,33. Пример 1. Полученный из 6,3 г 10-оксидибензо- а,й; -Ш клогепта диена 10-хлордибензо а й -циклогептадиеи растворяют в 60 жл безводного бензола и добавляют в течение 10.гык к раствору 18,0 г Л-метилпиперазина в 60 мл безводного бензола. Реакционную смесь кипятят 18 час, охлаждают и постепенно добавляют по 100 мл эфира и дистиллированной воды. Органическую фазу промывают ЗХ150 мл дистиллированной водой до нейтральной реакции, затем экстрагируют 50 мл 2 н. уксусной кислоты и 15 мл 2 н. соляной кислоты. Объединенные кислые экстракты подщелачивают 15 мл едкого натра. Выделяющийся продукт экстрагируют три раза в целом 200 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат над безводным карбонатом калия и упаривают. Твердый остаток (4 г) перекристаллизовывают из 30 мл изопропилового эфира. После охлаждения до 0°С отделяют кристаллы, промывают их 4 мл охлажденного изопролилового эфира и высушивают в вакууме. Получают 3,3 г (4-метилпиперазино)-10-дибензо а,й -циклогептадиена, т. пл. 127,5°С. После перекристаллизации из этилацетата чистый продукт плавится при 128°С. Пример 2. В раствор сырого 10-хлордибензо- а,1 -циклогептадиена (получен из 10,5 г 10-оксидибензо- а,с -цнклогептадиена) в 50 мл безводного бензола, находящийся в автоклаве емкостью 235 см, добавляют бензольный радиметиламина. Реакционную смесь нагревают 24 час при 100°С, охлаждают и обрабатывают 250 мл эфира и 150 мл дистиллированной воды. Органический раствор декантируют, промывают 4 раза в целом 400 мл дистиллированной воды и, наконец, 2 раза экстрагируют в целом 130 мл 2 н. соляной кислоты. (Объединенные кислые экстракты нромывают 2 раза в целом 140 мл эфира, подщелачивают 34 мл едкого натра. Выделяющееся масло экстрагируют 2 раза в целом 140 мл эфира. Объединенные экстракты высущивают над безводным карбонатом калия и упаривают. Маслянистый остаток (3,65 г) растворяют в 5,5 мл этанола и обрабатывают 5,5 мл раствора хлористого водорода в безводном эфире (3,1 люль/л), затем 5,5 мл безводного эфира. После охлаждения до 0°С полученные кристаллы высущивают, промывают 8 мл смеси метанол-эфир (1 :2 по объему), затем 2 раза в целом 16 мл эфира. После сушки в вакууме получают 3,55 г хлоргидрата 10-диметиламинодибензо- а;,циклогептадиена, т. пл. 228-230°С (разложение). Пример 3. Раствор сырого 10-хлордибензо- а,й -циклогептадиена (получен из 6,3 г 10оксидибензо- а,-циклогептадиена) в 60 мл безводного бензола в течение 25 мин добавляют к нагретому с обратным холодильником раствору 20 г 1-этилииперазина в 60 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 20 час с обратным холодильником и после охлаждения добавляют по 100 мл эфира и дистиллированной воды. Органическую фазу промывают 8 раз (до нейтральной реакции промывных вод) в целом 400 мл дистиллированной воды, затем экстрагируют 120 мл 2 н. уксусной кислоты и 25 мл 2 н. соляной кислоты. Объединенные кислые экстракты промывают 50 лы эфира, подщелачивают 60 мл 10 н. натра. Осаждающийся продукт экстрагируют 2 раза в целом 150 мл эфира. Объединенные эфирные растворы высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Маслянистый остаток (3,7 г) растворяют в 10 мл этанола и обрабатывают 8 мл раствора хлористого водорода в безводном эфире (3 моль/л). После охлаждения до 0°С полученные кристаллы отделяют и 3 раза промывают в целом 30 мл смеси равных объемов эфира и этанола. После сушки в вакууме получают 4,7 г продукта, который перекристаллизовывают из 200 мл этанола. Получают 4,3 г дихлоргидрата 10-(4-этилпиперазино)ибензо- а,й -циклогептадиена, т. пл. 234- 235°С. Пример 4. Раствор сырого 10-хлорбензо а,й -циклогецтадиена (получен из 6,3 г 10ксиднбензо- а,а -циклоцентадиена) в 50 мл безводного бензола добавляют в течение 2 час нагреваемому с обратным холодильником аствору 25,2 г 1-оксиэтилпиперазипа в 60 мл езводного бензола. Затем нагревают реакионную смесь 5 час с обратным холодильниэфира и воды. Органическую фазу 6 раз промывают (до нейтральной реакции) 600 мл дистиллированной воды, затем экстрагируют 3 раза 120 мл водного раствора N-метансульфокислоты. Объединенные кислые экстракты промывают 50 мл эфира, затем подгцелачивают 20 мл 10 н. едкого натра. Основание экстрагируют 2 раза в целом 100 мл метиленхлорида, полученный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают. Твердый остаток (4 г) перекристаллизовывают из 30 мл изопропилового эфира. После охлаждения до 0°С полученные кристаллы отделяют, промывают 5 мл изопропилового эфира и сушат в вакууме. Получают 3,8 г 10-(4-оксиэтилпиперазино)-дибензо- а, - циклогептадиена, т. пл. 100°С.
В примерах 5-9 синтез проводят по методике, указанной в примере 4.
Пример 5. Из 6,3 г 10-оксидибеизо- а.й циклогептадиена и 31,3 г 1-оксиэтоксиэтилпиперазина получают после перекристаллизации из 45 мл изопропилового эфира 4,6 г 10-(4-оксиэтоксиэтилпиперазино)-дибензо- а,с - циклогептадиена, т. пл.72°С.
Пример 6. Из 15,8 г 10-оксидибензо- а,й циклогептадиепа и 43 г безводного пиперазина получают после перекристаллизации из 25 мл изопропилового эфира 5,6 г 10-ииперазиподибензо- а,(/ -циклогептадиена, т. ил. 114°С.
Пример 7. При нагревании 6,3 г 10-оксидибензо- а,й)-циклогептадкена и 20,6 г 1-цианамилпиперазина с обратным холодильником в течение 20 час получают после перекристаллизации из 30 мл изопропилового эфира 5,2 г 10- (4-цианамилпкперазино) -дибензо- а, -циклогептадиепа, т. пл.95°С.
Пример 8. При нагревании 6,3 г 10-оксидибензо- а,(-циклогептадиена и 31,5 г 1-бензилпиперазипа с обратным холодильником в течение 20 час получают после перекристаллизации из 120 мл изопропилового эфира 4,1 г }0-(4-бензилпиперазино) - дибензо- а,(1 -циклогептадиеиа, т. пл. 143°С.
Пример 9. Из 6,3 г 10-оксидибепзо- а,й циклогептадиена и 34 г 1-(3-метилбензил)-пиперазина при нагревании с обратным холодильником в течение 20 час получают после перекристаллизации из 60 мл гептана 4,6 г (3-метилбензил)-пиперазин -дибензо- а,йГ1циклогептадиена, т. пл. 110°С.
Пример 10. Раствор сырого 10-хлордибензо- а,й -циклогептадиена (получен из 12,6 г 10-оксидибензо- а,с -циклогептадиена) в 200 ж.л безводного бензола добавляют в течение 10 мин к нагреваемому с обратным холодильником раствору 30,6 г Ы,Н,Ы-триметилэтиленднамина в 100 мл безводного бензола. Затем нагревают 17 час с обратным холодильником, охлаждают, добавляют по 250 мл эфира и днстиллированиой воды. Водную фазу промывают 20 мл эфира. Объединенные органические растворы экстрагируют 3 раза 600 мл водного раствора 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые экстракты промывают
200 мл эфира, подш,елачивают при охлаждении 150 мл 10 н. едкого натра. Основание экстрагируют 3 раза 600 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают 75 мл дистиллированной воды, высушивают над карбонатом калия н выпаривают. Маслянистый остаток (6,60 г) растворяют в 20 мл безводного этанола и обрабатывают 5,0 мл раствора хлористого водорода в безводном этаиоле (4,2 моль/л). Полученный раствор разбавляют до начала помутнения 130 мл безводного эфира. Образуются кристаллы. После охлаждения до 5°С в течение 2 час кристаллы отделяют, 3 раза промывают 120 мл безводного эфира и высушивают в при 40°С. Этот продукт поглошает влагу из воздуха, образуя моногидрат. Получают 6,1 г моногидрата хлоргидрата 10-(1 -метил, N-диметиламипоэтил) -аминодибензо- а,й -циклогептадиена, содержашего примерно 5% воды, т. пл. 130- 133°С.
Пример И. Раствор сырого 10-хлордибензо- а,-цнклогептадиена (получен из 21,0 г 10-оксидибензо- а,-циклогептадиена) в 150-«л безводного бензола добавляют в течение 30 мин к нагретому с обратным холодильником раствору 38,0 г 1-(1-фенилэтил)-пиперазина в 150 мл безводного бензола. После охлаждения добавляют 150 мл эфира, 200 мл дистиллированной воды и 10 мл едкого натра. Органический раствор экстрагируют 3 раза в целом 390 Л1л 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы промывают 150 мл эфира и подш.елачивают 100 мл едкого натра. Образуюш,ееся масло экстрагируют 2 раза 400 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают до нейтрацилизации дистиллированной водой, высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Остаток (14,4 г), состоящий из смеси двух диастереонзомеров (1-фенилэтил)-пиперазино -дибензо- а,с - циклогептадиепа, растворяют в 40 мл горячего этилацетата. В течение 6 час охлаждают до 3°С, образующиеся кристаллы отделяют, промывают 2 раза 25 мл охлажденного этилацетата и высушивают в вакууме. Получают 7,9 г кристаллов, т. пл. 105-ПО С, после перекристаллизации которых из 30 Л1Л этилацетата получают 4,6 г продукта, т. пл. 114-118°С. Добавив к раствору этого продукта в 35 лл ацетонитрила 6,65 г пикриновой кислоты, получают дипикарт (10,2 г), т. пл. 199-200°С. При взаимодействии дипикрата с водным раствором этаноламина образуется 4,0 г маслянистого основания, после обработки которого 55 мл изопронилового эфира отделяют 2,17 г вещества, т. пл. 130°С. После повторной кристаллизации из того же растворителя выделяют а-изомер (1-фенилэтил)-пиперазино -дибензо- а,с(-циклогептадиена, т. пл. 136°С.
Остаток (6,5 г), выделенный при выпаривании фильтрата, растворяют в 45 мл ацетонитрила и добавляют 9,95 г пикриновой кислоты. При обработке полученного дипикрата (10,4 г), т. пл. 185-187°С, водным раствором этанолаМина отделяют 4,05 г маслянистого основания, из которого после растворения в 62 мл горячего изопропилового эфира и охлаждения до 3-5°С в течение 15 час получают 3,15 г р-изомера (1 -фенилэтил) -пипер азино -дибЁнзо- а,(зГ1-циклогептадиена, т. пл. 96-98°С. Температура плавления не из1М еняется после новой кристаллизации из изопропилового Исходный 1-(1-фенилэтил)-нииеразин (т. кип. 114-115°С/0,25 мм получают из 1-(1-хлорфенил)-этана и безводного пиперазина в этаноле. Пример 12. Раствор сырого 10-хлордибензо- а,сГ -цйклОгептадиена (получен из 21,0 г 10-оксидибензо- а,-циклогептадиена) в 80 мл безводного бензола добавляют в течение 30 мин к нагреваемому с обратным холодильником раствору 32,4 г 1-фенилпиперазина в 150 мл безводного бензола. Кипятят 17 час. с обратным холодильником и после охлаждения обрабатывают 200 мл дистиллированной воды, 150 М.Л эфира и 10 мл едкого натра. ОрганическукЗ фазу экстрагируют 4 раза 450 мл 2н. уксусной кислоты для удаления избытка 1-фенилпиперазина, затем 4 раза 550 мл метансульфбкислоты. Кислые растворы объединяют, подщелачивают 150 мл едкого натра и экстрагируют 4 раза 1300 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Кристаллический остаток (8,1 г) растворяют при нагревании в 50 мл ацетонитрИЛа, Выдерживают 24 час при 3°С, образующиеся Кристаллы отделяют, промывают 9 мл охлажденного ацетонитрила и высушивают в вйкууме. Получают 7,4 г 10-(4-фенилнинеразино)-дибензо- а,с -циклогептадиена, т. пл. 132-134°С. Пример 13. Раствор сырого 10-хлордибепзо- а/сГ1-циклогептадиена (получен из 31,5 г 10оксидйбензо- а,сГ1-циклогептадиена) в 120 мл безводного бензола добавляют в течение 35 мин к нагреваемому с обратным холодильником раствору 33,5 г 1-метилгексагидроазепина в 200 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 13 час с обратным холодильником, после охлаждения добавляют 250 мл дистиллированной воды, 50 мл эфира и 20 мл едкого натра. Органическую фазу экстрагируют 3 раза 250 мл 2 н. метансульфокисЛоты. Объединенные кислые растворы промывают 150 мл эфира, подщелачивают 75 мл едкого натра. Образующийся продукт экстра- - гируют 2 раза в целом 350 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают до нейтральной реакции 4 раза 800 мл дистиллированной воды, высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Маслянистый остаток (19,0 г), растворенный в 50 мл абсолютного этанола, обрабатывают 11,5 я{л раствора хлористого водорода в безводном эфире (4,9 моль/л, затем 39 мл безводного эфира ысушивают, 2 раза промывают 60 мл смеси езводный этанол-безводный эфир (1: 1 по бъему), затем два раза 60 мл безводного эфиа и высушивают в вакууме. Получают 14,0 г оногидрата хлоргидрата 10-(4-метилгексагидроазепино) - дибензо - a,d - циклогептадиена, . пл. 190-195°С. Пример 14. Раствор сырого 10-хлорбензоа,с/ -цнклогептадиена (получен из 21,0 г 10ксидибензо- а,й -циклогеитадиена) в 100 мл безводного бензола добавляют в течение 45 мин к нагреваемому с обратным холодильником раствору 38,8 г 1-бепзилгексагидроазепина в 100 мл безводного бензола. После нагревания с обратным холодильником в течение 14 час охлаждают и добавляют 250 мл дистиллированной воды, 20 мл едкого натра и 150 мл эфира. Органический слой отделяют, экстрагируют 3 раза 300 мл 2н. сульфокислоты. Объединенные кислые растворы промывают 150 мл эфира и подш,елачивают едким натром до рН 8-9. Выделяющееся масло экстрагируют 3 раза 300 мл этилацетата, объединенные экстракты промывают до нейтральной реакции 3 раза 750 мл дистиллированной ,,,,. „ ,„- . -. ,,г,(лг.иятпм ды, высушивают над безводным карбонатом ды, высушивают над безводным калия и упаривают. К раствору маслянистого остатка (20 г) в 65 мл кипяш,его ацетона добавляют 7,5 мл дистиллированной воды, охлаждают 5 час при , отделяют образуюш,иеся кристаллы, промывают 3 раза 100 мл ацетона с 10% воды и высушивают в вакууме. Получают 14,5 г 10-(4-бензилгексагидроазепино)-дибензо- а,с(1-циклогектадиена, т. пл. 86°С. Пример 15. Раствор сырого 10-хлордибензо- а,с -циклогептадиена (получен из 14 г 10оксидибензо- а,-циклогептадиена) в 50 мл безводного бензола добавляют в течение 15 мин к нагреваемому с обратным холодильНИКОМ раствору 35,1 г 4-(М-метилацетамидо)иинеридина в 120 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 10 час с обратным холодильником и после охлаждения добавляют 150 мл дистиллированной воды, 75мл эфира и 1 мл едкого натра. Органический слой экстрагируют 3 раза в целом 450 мл 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы подщелачивают 100 мл едкого натра, выделяющееся масло экстрагируют 3 раза г-, ----„at a-« 350 мл метиленхлорида, промывают экстракть - - . л,гт, .ТТ-ГИТЧ О .T ДО нейтральной реакции дистиллированной воДой, высушивают над безводным сульфа о м натрия и выпаривают. Раствор маслянистого остатка (10 г) в 30 мл горячего этилацетата охлаждают 4 час до 3°С, « леляют образующиеся кристаллы, промывают 2 раза 20 мл охлажденного этилацетата и высушивают в вакууме. Получают 1,1 г (М-метилацет - - jjамидо) -пииеридино -дибензо- а, циклогептадиена, т. пл. 160°С. Пример 16. Раствор сырого 10-хлордибензо- а,(-циклогептадиена (получен из 12,6 г 10-оксидибензо- а,-циклогептадиена) в 40 мл безводного бензола добавляют в течение
НИКОМ раствору 15,0 г 4-Д 1метнламиноп1шеридина в 95 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 10 час с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 200 мл дистиллированной воды, 100 мл эфира и 1 мл едкого натра, органический слой экстрагируют 3 раза 450 мл 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы подщелачивают 100 м-л едкого натра, выделяющееся масло экстрагируют 3 раза в целом 300 мл метиленхлорида. Объединенные экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Маслянистый остаток (4,5 г растворяют в 15 мл безводного этанола и обрабатывают 7,0 мл раствора хлористого водорода в безводном этаноле (4,5 . После охлаждения в течение 15 час до 3°С отделяют и высушивают образующиеся кристаллы, промывают 5 мл безводного этанола и высушивают в вакууме. Получают 3,75 г дихлоргидрата 10-(4-диметиламино-4-пиперидиио)дибензо- а,-циклогептадиена, т. пл. 258- 260°С.
Пример 17. К раствору сырого 10-хлордибензо-Гй,| -циклогептадиена (получен из 15,7 г 10-оксидибензо- й,-циклогептадиена) в 50 мл безводного бензола добавляют 500 мл бензольного растворамоноэтиламина
(2,73 моль/л. Реакционную смесь нагревают 13 час в автоклаве при 100°С. После охлаждения добавляют 250 мл дистиллированной воды и 5 жл едкого натра. Декантированный бензольный раствор экстрагируют 3 раза 350 мл 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы промывают 150 мл эфира и подщелачивают 90 мл едкого натра. Выделяющееся масло экстрагируют 2 раза 350 .ил эфира. Объединенные эфирные растворы промывают до нейтральной реакции 3 раза 900 мл дистиллированной воды, высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Маслянистый остаток (6,7 г) растворяют в 25 мл абсолютного этанола и обрабатывают 7,35 мл раствора хлористого водорода в безводном этаноле (4,4 моль/л). После охлаждения до 3°С в течение 15 час образующиеся кристаллы высушивают, промывают 2 раза 35 мл абсолютного этанола, затем 20 мл эфира и высушивают в вакууме. Получают 7.8 г хлоргидрата 10-метиламино-дибензо- а,й -циклогептадиена, т. пл. 252°С.
Пример 18. Раствор сырого 10-хлордибензо- а,-циклогептадиена (получен из 13,0 г 10-оксидибензо- а,с(1-циклогептадиена) в 90 мл безводного бензола добавляют в течение 30 мин к нагреваемой с обратным холодильником смеси 37,2 г этаноламина и 100 мл бензола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником, после охлаждения добавляют 100 мл дистиллированной воды, 150 мл эфира и 5 мл едкого натра. Органический раствор промывают до нейтральной реакции 2 раза 300 мл дистиллированной воды, затем экстрагируют 2 раза 300 мл 2 н. метаисульфокнслоты. Объединенные кислые растворы подщелачивают 75 мл едкого натра, экстрагируют
2раза 400 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают до нейтральной реакции
3раза 450 мл дистиллированной воды, затем высушивают над безводным карбонатом калия
и выпаривают. Остаток (11,5 г) растворяют в 30 мл кипящего ацетонитрила, охлаждают 15 час до 3°С, образующиеся кристаллы отделяют, промывают 2 раза 30 мл охлажденного
ацетоиитрила и высушивают в вакууме. Получают 7,3 г хлор гидрата 10-метиламинодибензо а,-циклогептадиеиа, т. пл. 252°С.
Пример 19. Раствор сырого 10-хлордибензо- а,й -диклогеитадиена (получен из 13,0 г 10оксидибензо-1а,й -циклогептадиена) в 90 мл безводного бензола добавляют в течение 30 мин к нагреваемой с обратным холодильником смеси 37,2 г этаноламина и 100 мл бензола. Реакционную смесь нагревают 13 час
с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 100 мл дистиллированной воды, 150 мл эфира и Ь мл едкого натра. Органический раствор промывают до нейтральной реакции 2 раза 300 мл 2 н. метансульфокислоты. Кислые растворы подщелачивают 75 мл едкого натра, затем экстрагируют 2 раза 400 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают до нейтральной реакции 3 раза 450 мл дистиллированной воды, затем
высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Кристаллический остаток (11,5 г) растворяют в 30 мл кипящего ацетонитрила, охлаждают 15 час до 3°С, образующиеся кристаллы высушивают, промывают
2 раза 30 мл охлажденного ацетонитрила и высушивают в вакууме. Получают 9,6 г 10оксиэтиламинодибеизо- я,й - циклогептадиена, т. пл. 112°С.
Пример 20. Раствор сырого 10-хлордибеизо-1а,й -циклогептадиеиа (получен из 14,0 г 10-оксидибеизо- а,сГ -циклогептадиена) в 50 мл безводного бензола добавляют в течение 15 мин к нагреваемому с обратным холодильНИКОМ раствору 26,4 г К|,К-диметилэтилендиамина в 120 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 10 час с обратным холодильником, noCvie охлаждепия добавляют 150 мл дистиллированной воды, 250 мл эфира
и 1 лл едкого натра. Органический раствор промывают 4 раза 160 мл дистиллированной воды, затем экстрагируют 3 раза в целом 200 мл 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы подщелачивают 50 мл
едкого натра и экстрагируют 3 раза 300 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают до нейтральной реакции 3 раза 180мл дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают.
Маслянистый остаток (10,0 г) растворяют в 20 мл безводного этанола и обрабатывают 7,7 мл раствора хлористого водорода в безводном этаноле (4,4 моль/л), затем 85 мл эфира. Легкое 11(: являющееся помутнение устраПосле охлаждения до 3°С в течение 15 час образующиеся кристаллы высушивают, промывают 4 раза 70 мл безводного ацетона, затем 2 раза 25 мл эфира и высушивают в вакууме. Получают 7,9 г моногидрата хлоргидрата 10-(2-диметиламиноэтиламино) - дибензо- о,йГ1-циклогентадиена, т. пл. 156-158°С.
Пример 21. Раствор сырого 10-хлордибензо- а,сГ|-циклогептадиена (получен из 15,7 г 10-оксидибензо- а,й -циклогептадиена) в 100мл безводного бензола добавляют к нагреваемому с обратным холодильником раствору 29,7 г 2-(М,М-диметнл-Н-оксиэтил) - этилендиамина в 150 мл безводного эфира. Реакционную смесь нагревают 13 час с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 250 мл дистиллированной воды, 200 мл эфира и 10 мл едкого натра. Органический слой экстрагируют 2 раза 350 мл 2 н. метансульфоновой кислоты. Объединенные кислые растворы промывают 150 мл эфира и подщелачивают 90 мл едкого натра. Выделяющийся маслянистый осадок экстрагируют 200 мл эфира. Промывают экстракт до нейтральной реакции 3 раза 750 мл дистиллированной воды, высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Маслянистый осадок (6,0 г) растворяют в 10 мл кипящего ацетонитрила. После охлаждения до 3-5°С в течение 15 час образующиеся кристаллы высушивают, промывают 3 мл охлажденного ацетонитрила и высушивают в вакууме. Получают 2,75 г (2-OKснэтил)-Н-(2-диметиламиноэтил) - амино -ди6eH3o- a,if) -циклогецтадиена, т. пл. 70-80°С.
Пример 22. Раствор сырого 10-хлордибензо- о;,йГ1-циклогептадиена (получен из 15,0 г 10-оксидибензо- а,й -циклогептадиена) в 60 мл безводного бензола добавляют в нагреваемому с обратным холодильником раствору 29 г 4-оксипипериднна в 128 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 10 час с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 150 мл дистиллированной воды, 200 мл эфира и 1 мл едкого натра. Органический раствор промывают до нейтральной реакции 5 раз 250 мл дистиллированной воды и экстрагируют 3 раза 200 мл 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы подщелачивают 60 мл едкого натра. Выделяющееся масло экстрагируют 3 раза 300мл эфира. Объединенные эфирные растворы высущивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Кристаллический остаток (11,8 г) растворяют в 18 мл кипящего этилацетата и охлаждают 15 час до 3°С. Образующиеся кристаллы высушивают, промывают 2 раза 8 мл охлажденного этилацетата и высушивают в вакууме. Получают 8,25 г 10-(4оксипиперидино)-дибензо- а,й - циклогептадиена, т. пл. 128°С.
Пример 23. Раствор сырого 10-хлордибензо- а,0-циклогептадиена (получен из 31,5 г 10-оксидибензо- а,с(1-циклогептадиена) в 150мл безводного бензола добавляют к нагреваемой с обратным холодильником суспензии 53,1 г
12
4-фенилоксипиперидина в 200 мл безводного бензола, нагревают 10 час с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 200 мл дистиллированной воды, 200 мл эфира и 25 мл едкого натра. Органический слой фильтрата промывают до нейтральной реакции дистиллированной водой, затем экстрагируют 3 раза 500 мл 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы подщелачивают 150 мл едкого натра и экстрагируют
2раза 300 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают до нейтральной реакции
3раза 300 мл дистиллированной воды, высушивают над безводным карбонатом калия и
выпаривают. Кристаллический остаток (18 г) растворяют при нагревании в 130 мл ацетонитрила, охлаждают 15 час до 3°С, образующиеся кристаллы высушивают, промывают 2 раза 40 мл охлажденного ацетонитрила и
высушивают при 60°С в вакууме. Получают 13,0 г 10-(4-фенилпипепидино)-либензо- а,сГ|циклогептадиена. т. пл. 156°С.
Пример 24. Раствор сырого Ю-хлордибензо- а,1-циклогептадиена (получен из 7,9 г 10оксидибензо-Гй,1-циклопентадиена) в 25 мл безводного бензола добавляют к нагреваемому с обратным холодильником раствору 26 г 4,4-диэтоксипинеридина в 64 Л1Л безводного бензола. После нагревяния с обратным холодильником в течение 10 час и охлаждения добавляют 75 мл дистиллированной воды, 100 мл эфира и 1 мл едкого натра. Органический слой промывают до нейтральной реакции дистиллированной водой, затем 3 раза экстрагируют
100 мл 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы нагревают 1 час с обратным холодильником, после охлаждения подщелачивают 25 мл едкого натра и 3 раза экстрагируют в целом 200 мл бензола. Объединенные бензольные растворы высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток (6 г) растворяют в 12 мл кипяшего ацетонитрила, охлаждают 15 час при 3°С, образующиеся кристаллы отделяют, промывают 2 раза 8 мл охлажденного ацетонитрила и высущивают в вакууме. Получают 4,9 г 10-оксидибензо-Га.й -1шклогептадие«а) в 60 мл талиена, т. пл. 125-128°С. Пример 25. Раствор сырого 10-хлордибензо- а,(-циклогентадиена (получен из 6,3 г 10-оксидибензо- а,й|-циклогептадиена) в 60 мл безводного бензола добавляют за 30 мин к нагреваемому с обратным холодильником раствору 22,8 г 1-(2-метилбензил)-пиперазина в
60 мл безводного бензола, нагревают 20 час с обратным холодильником, охлаждают, добавляют по 100 мл эфира и воды. Органичесский слой промывают 10 л воды (до нейтральной реакции), затем экстрагируют 4 раза
150 ж 2 н. метансульфокислоты и промывают 60 мл воды. Кислые экстракты промывают 60 мл эфира, подщелачивают 20 мл едкого натра. Основание экстрагируют 3 раза 150 мл метиленхлорида. Полученный раствор проупаривают. После перекристаллизации 7,3 г полученного сырого основания из 45 мл гентана нолучают 4,8 г (метилбензил)-иинеразино -дибензо- а,-циклогентадиена, т. нл.
lasc.
в примерах 26-31 опыт проводят, как в примере 25.J
Пример 26. Используя в качестве одного из исходных веществ 22,8 г 1-(4-метилбензил)пиперазина, получают после перекристаллизации из гептана 3,6 г (4-метилбензил)-пиперазиио -дибензо- й,й -циклогептадиена, т. пл. 135°С.
Пример 27. Используя в качестве исходного продукта 10-хлордибеизо- а,йг -циклогептадиен (получен из 9,45 г 10-оксидибензо- а.й циклогептадиена) и 25,6 г 1-этоксифенилпиперазина, получают после перекристаллизации из изопропанола 7,8 г 10-(4-этоксифенилпиперазино)-дибензо- а,-циклогептадиена, т. пл. 136°С.
Пример 28. Из 10-хлордибензо- а,-циклогептадиена (получен из 9,45 г 10-оксидибензо- а,а -цнклогептадиеиа) и 31,3 г 1-(4т/7ег-бутилбензил)-пиперазина нолучают 16,4 г сырого основания, из которого после перекристаллизации из 55 мл изопропанола выделяют 6 г основания, содержащего некоторое количество исходного пиперазина. Основание растворяют в 200 мл эфира, перемешивают с 12 мл 2 н. метансульфоновой кислоты и доводят рН до 4,5, добавляя едкий натр. Перемешивают эфирный слой и небольшое количество закристаллизовавшегося метансульфоната с 50 мл бикарбоната натрия, затем 50 мл воды, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и нерекристаллизовывают из 38 мл изопропанола. Получают 4,6 г (4-г/ег-бутилбензил)-пиперазин -дибензо- a,d циклогептадиена, т. пл. 127-128°С.
Пример 29. При взаимодействии 10-хлордибензо- о;,й(-циклогептадиена (получен из 17,9 г 10-оксидибензо- а,(-циклогептадиена) и 31,5 г 1-аллилпиперазина получают после перекристаллизации из изопропанола 11,4 г 10-(4-аллилпиперазино)-дибензо- о,й - циклогептадиена, т. пл. 80-82°С.
Пример 30. Используя 10-хлордибензо а,й -циклогентадиен (получен из 17,9 г 10-оксидибензо- а,й(-циклогептадиена) и 31 г 1(пропин-2-ил)-пиперазина, получают после перекристаллизации из изопропанола 6,2 г (пропин-2-ил) -пиперазин -дибензо- а, циклогептадиена, т. пл. 13ГС.
Пример 31. Из 10-хлордибензо- а,(-циклогептадиена (получен из 17,9 е 10-оксидибензо- а,йг -циклогептадиена) и 43 г 1-этоксикарбонилметилпиперазина (т. кип. 110- 112°С/88 мм) получают после нерекристаллизации из изопропилового эфира 11,1 г 10-(4этоксикарбонилметилпиперазино) - дибензо й й -циклогептадиена, т. пл. 79°С.
безводного бензола вливают в течение 5 мин в 90 мл пиперидина, нагретого до 85-90 С. После нагревания в течение 3,5 час дают остыть, затем перемешивают с 250 Л1л эфира и
250 мл воды. Эфирный слой промывают 3 л воды до нейтральной реакции, перемешивают последовательно с 80 мл 1 н. метансульфокислоты и 40 воды. Кислый водный раствор подщелачивают карбонатом натрия, экстрагируют основание эфиром. После перекристаллизации из изопропилового эфира нолучают 2,4 г 10-пиперидинодибензо- а,а -циклогептадиена, т. пл. 82°С. Пример 33. Раствор сырого 10-хлордибензо- й -циклогептадиена (получен из 6,3 г 10-оксидибензо- а,й -циклогептадиена) в 50 мл бензола добавляют в течение 15 мин к кипящему раствору 13 г пирролидина в 50 мл бензола. Нагревают 16 час с обратным холодильНИКОМ и обрабатывают, как в примере 32. 3,1 г полученного маслянистого основания растворяют в 20 мл изопропанола, добавляют до рН 4 эфирный раствор хлористого водорода, охлаждают льдом и получают 3,2 г хлоргидрата
10-пирролидинодибензо- а.й - циклогептадиена, т. нл. 250°С.
Пример 34. Как и в примере 33, прн использовании 12,6 г 10-оксидибензо- а,й -циклогептадиена и 35,2 г диэтиламина получают
2,1 г сырого основания, горячий раствор которого в 12 мл этилацетата смешивают с горячим раствором 1,5 г фумаровой кислоты в 22 мл этанола. Получают 2,6 г кислого фумарата 10-диэтиламинодибензо- д,-циклогептадиена, т. пл. 175°С.
Пример 35. Аналогично примеру 33 из 12,6 г 10-оксидибензо- й,й -циклогептадиена, и 15,7 г морфолина получают после нерекристаллизации из изопронилового эфира 5,9 г
10-морфолинодибензо- а й( - циклогептадиена, т. пл. 116°С.
Предмет изобретения
45
Способ получения производных дибензоциклогептадиена общей формулы
50
55
где RI и R2 - одинаковые или разные, водород, алкил, алкокси, диалкиламиноалкил, а может быть, кроме того, алканоильным ра/Rдикалом, группа N может также пред-Л--У ;
п(сНз1„
,
-N Ii-E
N
R ; (CHs) (СНз)
(СНз).
-NN-R
ХХ/
в которых
R и R - водород, оксигруппа, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкоксиалкил, алкокси, моноалкиламино, диалкиламино, (N-алкилалканоиламино), фенил, фенилалкил или фенилалкенил, причем бензольные кольца этих радикалов могут содержать заместители, а R не может быть окси- или алкилоксигруппой, если R - моноалкиламино, диалкиламино, (Nалкилалканонламино) или гидроксил или R и R вместе образуют кетогруппу;
водород, алкил, алкенил, алкинил, оксиалкил, алкоксиалкил, ацилалкилокси, карбамоилалкил, (N-алкилкарбамоилалкил), (N,Nдиалкилкарбамоилалкил), фенил, фенилкарбамоилалкил, фенилалкил или фенилалкенил, причем алкильвые радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1-5 атомов
углерода, алкенильные и алкинильные радикалы и алкенильные части других радикалов содержат 2-5 атомов углерода, а ф нильные радикалы и фенильные части других радикалов могут содержать, по меньшей мере, один
заместитель, выбранный из группы, содержащей галоген, алкил, алкилокси-, нитро-, циаНО-, амино- или СРз-группу, причем алкил и алкилоксигруппы могут содержать 1-5 атомов углерода,
а также солей и производных четвертичного аммония этих соединений, отличающийся тем, что соединение общей формулы
20
где X - галоген или остаток серного или сулЬ фоэфира, вводят во взаимодействие с амином
/RI
общей формулы HN , где Ri, R2 и груп R.
Ri
па -N чимеют вышеуказанные значе R2
ния, и целевой продукт выделяют известными приемами в виде основания или соли.
