СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ(ДЯС-1,2-эпоксипропил)ФосФоновой кислотыили Советский патент 1971 года по МПК C07F9/40 

(Цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновая кислота и ее соли являются полезными антимикробными средствами, тормозящими рост как грам-поло кительных, так и грам-отрицательных патогенных бактерий. Это дает возможность использовать (цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновую кислоту и ее соли в качестве антисептиков для удаления микроорганизмов с фармацевтического, зубоврачебного п другого медицинского оборудования. Названные соединения также эффективно тормозят размножение нежелательных бактерий в воде, используемой в бумажном и лакокрасочном производстве.

Известен способ получения (цис-1,2-эпокс11пропил)фосфоновой кислоты или ее производных общей формулы

/°х /7°

СНз-СН-СН-Р-OR,,

ORa

где Ri и R2 - одинаковые или разные: водород, катион щелочного или щелочноземельного металла, замещенный аммоний, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил и гетероароматический радикал.

Предлагаемый способ расширяет сырьевую базу для получения ценных антибиотиков. Это

достигается тем, что (1,2-эпоксипропил)-азо фосфоновую кислоту, дли 2-(метилазо)-эпоксиэтил фосфоновую кислоту, или их соответствующие производные подвергают нагреванию НЛП облучению ультрафиолетовым светом с последующим выделением целевого продукта известными методами, например отгонкой растворителя в вакууме. Если конечными продуктами являются (цпс-1,2-эпоксипропил)фосфоновая кислота пли ее моноэфир, то их переводят в органические или неорганические соли, поскольку соли являются наиболее ценными антибиотиками. Кроме того, нагревание ведут при температуре выше 80°С, главным

образом при температурах 100-300°С. Исходные соединения могут быть нагреты непосредственно пли их можно предварительно перевести в раствор или в суспензию в масле. Растворителями могут быть высококипящие

вещества: толуол, пиридин, хлороформ, кумол, ксилол и др. Нагревание может быть проведено при атмосферном давлении, но его можно также осуществить при пониженном давлении, что на несколько градусов

применяемую температуру реакции п облегчает удаление азота. Эта реакцня продолжается от 10 мин до нескольких часов; точное время, требуемое для окончания реакции, больще зависит от температуры, при которой творителя или суспенгирующего вещества. Как правило, чем выше температура, тем меньше требуется времени. Соли и эфиры (цис-1,2эпоксипропил)фосфоновой кислоты могут быть получены также в результате ультрафиолетового облучения растворов исходных азофосфоновых кислот, их солей или эфиров как в присутствии фотосепсибилизируюш.его агента, например бензофенона или ацетофеннона, так и без него. Для облучения реакционной смеси раствор или суспензию азофосфоновых кислот или их производных необходимо поместить в сосуд, который пропускает преимуш,ественно ультрафиолетовые лучи, например кварцевый сосуд. Растворитель, применяемый для этой цели, не должен реагировать с исходными соединениями и не доллсен поглош,ать ультрафиолетовые лучи. К таким растворителям относятся вода. спирты, например этиловый, метиловый или 20 бутиловый, диоксан, ацетонитрил или их водвые смеси. Обычно облучение производится при температуре от -10 до -|-50°С. Нагревание или облучение (1,2-эпоксипропил)-азо фосфоно- 25 вой кислоты, или 2-(метилазо)-эпоксиэтил фосфоновой кислоты, или их солей, или эфиров мол-гет приводить к любому из энантиомеров ЦИС-, или гране-(1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты или ее производных в зави-30 симости от исходного соединения. Так, если в качестве исходного соединения использован цис-изомер азофосфоновых кислот или их производных, то в результате реакции будет получена (цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновая35 кислота, ее эфиры или соли. Как правило, процессы, при которых получаются исходные вещества, преимущественно приводят к образованию их цис-изомеров. Однако иногда может быть образована смесь цис- и транс-кзо-40 меров исходных веществ. Если эту смесь подвергнуть затем нагреванию или облучению, то (1,2-эпоксипропил)фосфоно8ая кислота, или ее соли, или эфиры будут также представлять смесь цис- и гра«с-изомеров. С помощью хро-45 матографических колонок, газовой хроматографии или фракционной перегонки можно без труда разделить на отдельные изомеры смесь цис- и г/7анс-изомеров исходных соединений. Кроме того, любая (г/9а«с-1,2-эпоксипропил)-50 фосфоновая кислота, ее эфиры или соли могут быть превращены в цис-изомеры в результате ультрафиолетового облучения раствора трансизомера или же путем облучения такого раствора в присутствии фотосенсибилизирующего55 агента. Ввиду того, что конечные продукты являются рацемическими смесями, они могут быть разделены на их оптически активные формы (цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновая кислота вращает плоскополяризованный свет60 против часовой стрелки влево (если смотреть со стороны наблюдателя), если вращение ее двунатриевой соли измеряется в воде (5%-ная 5 10 15 новые кислоты, или их соли, или эфиры. Однако преимущественно используют соль. Если же применена свободная кислота, то обычно предпочитают выделить полученную (цис-1,2эпоксипропил)фосфоновую кислоту в виде соли, например в виде натриевой или бeнзилa мониевой соли этой кислоты. Если в качестве исходного соединения применен эфир, то получаемый в результате реакции эфир (цис-1,2зпоксипропил)фосфоновой кислоты может быть превращен в кислоту, или путем гидролиза получены одноосновные или двухосновц}ле соли этой кислоты. Эти соли могут быть получены в результате реакции восстановления. Гидролиз может быть проведен с помош,ью основания или кислоты, он может быть энзпматическим или светокаталитическим. Исходную (1,2-эпоксипропил)-азо фосфоновую кислоту ее эфиры или соли получают по реакции гидразинфосфоновой кислоты или преимущественно диэфира, например дибензплового эфира или соли, с а-хлорпопионовым альдегидом, с образованием (2-хлор-пропилиден)-гидразо фосфоновой кислоты ее эфира или соли с иоследующим эпоксидированием этого соединения. Реакция гидразинфосфоновой кислоты с пропионовым альдегидом может быть осуществлена в органическом растворителе, в частности метиловом или этиловом спирте. Эпоксидирование можно провести перекисью водорода в присутствии нейтральной соли вольфрамовой кислоты в качестве катализатора. Солями вольфрамовой кислоты может быть, например, аммониевая соль вольфрамовой кислоты, вольфраматы щелочных металлов, т. е. натриевая или калиевая соль, вольфраматы щелочно-земельных металлов (кальциевая или бариевая соль), а также вольфраматы других металлов, а именно цинковая соль вольфрамовой кислоты и аналогичные. Эпоксидирование проводят при температурах 90-100°С в воде или в низкоатомном спиртовом растворителе, регулируя значение рН раствора при 5,5-6,0. Полученное исходное азосоединение отделяют обычными способами, например выпариванием растворителя до получения сухого остатка, или раствор азосоединения может быть прямо облучен ультрафиолетовым светом или подвергнут нагреванию для образования (цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты или ее производных, В качестве другого метода получения (цис1,2-эпоксипропил)-азо фосфоновой кислоты, ее эфира или соли может быть проведена реакция между гидразинфосфоновой кислотой или преимущественно между алкиловым или ариловым эфиром или солью этой кислоты, с одной стороны, и, с другой стороны, 1,2-эпокси2-хлор-пропаном в присутствии акцептора хлористого водорода, иапример триэтиламина, с образованием эфира (цис-1,2-эпоксипропил)гидразо фосфоновой кислоты или ее соли и с последующим окислением полученного соелоты, ее эфира или соли. 1,2-Эпокси-2-хлорпропан растворяют в инертном растворителе, например в тетрагидрофуране, эфире, бензоле, толуоле, или в рН-гексане, а полученный раствор добавляют в раствор или суспензию гидразида фосфоповой кислоты ее эфира или соли. ГидразинсЬосфоновую кислоту обычно получают в результате реакции гидрата гидра зина с хлорфосфоновой кислотой или с ариловым или алкиловым эфиром или с солью10 этой кислоты при низкой температуре, праймущественно ниже 0°С. Эту реакцию, как правило, осуществляют в инертном растворителе. например в этиловом эфире. Для получения 2-(метилазо)-эпоксиэтил фосфоновой кисло-15 ты, или эфира, или соли натриевую соль дибензилового эфира фосфористой кислоты подвергают взаимодействию с дихлоруксусным альдегидом с образованием (1,2-эпокси-2-хлорэтил)фосфоновой кислоты, ее эфира или соли.20 Последнее соединение обрабатывают затем метилгидразином для образования соединения (цис-2 - метилгидразо) - эпоксиэтил фосфоновой кислоты и, наконец, гидразосоединение обрабатывают окисью ртути для получения25 диэфира 2-(метилазо)-эпоксиэтил фосфоновой кислоты. Реакцию с дихлоруксусным альдегидом проводят при температуре от -10 до -j-50°C. (1,2-Эпокси-.хлор-этил)фосфоновую кислоту можно выделить путем резкого охлаж-30 дения водой реакционной смеси, отделения слоя растворителя и выпаривания органического растворителя. Полученное соединение можно после этого обработать «етилгидразином либо непосредственно, либо в растворе35 названного соединения в инертном органическом растворителе, например бензоле, этиловом эфире и тетрагидрофуране. Реакцию с метилгидразином осуществляют при температурах преимущественно от -10 до -|-50°С.40 Гидразосоединение можно после этого выделить путем растирания реакционной смеси с водой. Гидразосоединение окисляют для образования (цис-2-метилазо)-эпоксиэтил фосфоновой кислоты, ее эфира или соли путем рас-45 творения названного соединения в инертном растворителе, например в ароматическом углеводороде, а именно в бензоле, толуоле, ксилоле, затем добавляют окись ртути в раствор гидразосоединения. Эту последнюю реакцию50 обычно осуществляют при комнатной температуре. После этого цис-(2-метилазо)-эпоксиэтил фосфоновую кислоту, ее эфир или соль можно выделить отфильтровыванием ртути и непрореагировавщей окиси ртути с последую-55 щим концентрированием реакционного раствора. Ниже иллюстрируется получение исходных азоФосфоновых кислот. Получение триэтиламмониевой соли (-h)60 Гдис-1,2 - эпоксипропил) - азо фосфоновой кислоты. В 10%-ный раствор 1,2-эпокси-2-хлор-поопа5гидрофуране, содерлсащем эквивалентное количество триэтиламина. После тщательного перемешивания реакционной смеси в течение 1 час при комнатной температуре образованный солянокислый триэтклам.ин отфильтровывают, и полученный фильтрат концентрируют при иониженном давлении до получения (±) цис-1,2 - эпоксипропил) - П1дразо фосфоновой кислоты в виде соли триэтиламина. В еуспензию этой солп в семикратном объеме бензола добавляют эквивалентное количество желтой окиси ртути, и реакционную смесь тщательно перемешивают в течение (5 час при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой для выделения триэтиламмониевой соли (±) (цис-1,2- эиокс1:пропил)-азо фосфоновой кислоты. Гидразпнфосфоиовая кислота приготовляется иутем обработки раствора 10 г диэтилового эбиоа xлopd)ocфoнoвof5 кислоты в 100 мл этилового эфира 85%-ным гидратом гидразина (недгкого более двух эквивалентов), Температура поддерживается 0°С. После перемешивания в течение 1 час образозанные слои разделяют, эфирный слой дважды промывают водой, высушивают сернокислым натрием и концентрируют при пониженном давлении до ползчения диэтилового эфира гидразинфосфоновой кислоты, Аналогично методу получения триэтиламмониевой соли (±) цис-1,2-эпоксипропил)-азо1фосфоновой кислоты можно получить соль кальция, натриевую, двунатриевую, бензиламмониевую соли, метиловый, диэтиловый, или дибензиловый эфир (±) (цис-1.2-эпоксипропил)-азо фосфоновой кислоты, Получение дибензилового эфира (±) цис1,2-эиоксипропил)-азо фосфоновой кислоты, В раствор 28,0 г дибензилового эфира гидразинфосфоновой кислоты в 100 мл 50%-ного водного метанола добавляют 9,0 г 2-хлорпропионового альдегида. В полученный по этой реакции дибензиловый эфир (2-хлорпропилиден)-гидразо фосфоновой кислоты добавляют 1,05 г вольфрамозокислого натрия с 55 мл 30%-ной перекиси водорода. Значение рН регулируют до 5,6, реакционный раствор тщательно перемешивают в течение суток при ко:|1иатной температуре до образования дибензилового эфира (±) (цис-1,2-эпоксипропил)азо фосфоновой кислоты, Аналогично можно получить (±) Гцис-1,2эпоксипропил)-азо фосфоновую кислоту или ее соли: кальциевую, натриевую, двунатриевую, бензиламмониевую, или ее эфиры: метиловый или диэтиловый. Получение дибензилового эфира (±) (цис2-метилгидразо)-эпоксиэтил фосфоновой кислоты. В раствор 28.0 г дибензилфосфита в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 4,8 я 50%-ной масляной суспензии гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких минут при комнатной температуре .но ляют 11,0 г дихлоруксусного альдегида и реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 1 час при комнатной температуре. Затем в эту смесь добавляется 1000 мл воды, смесь экстрагируется бензолом и бензольный слой выпаривают до образования с высоким выходом дибензилового эфира (d:) (,2-эпокси-2-хлор-пропил)фосфоновой кислоты в виде желтого масла. В полученное масло добавляют 10 мл метилгидразина и Ю смесь медленно нагревают до 40°С. После окончания экзотермической реакции смесь растирают с водой, и дибензиловый эфир (±) (цис-2 - метилгидразо) - эпоксиэтил фосфоновой кислоты выделяют в виде желтой смолы. 15 Эту смолу растворяют в 50 мл бензола и добавляют 100 г окиси ртути. После этого реакционную смесь взбалтывают в течение 1 час при комнатной температуре. Пепрореагировавщую окись ртути отфильтровывают, полу- 20 ченпый раствор концентрируют при пониженном давлении до образования (±) (цис-2метилазо) -эпоксиэтил фосфоновой кислоты. Аналогичным образом можно получить соли кальцкя, бензиламмония, натрия, двунатрие- 25 вую соль, метиловый или этиловый эфир (rt:) цнс-2-метилазо) -эпоксиэтил фосфоновой кислоты. Пример 1. Суспензию триэтиламмониевой соли (±) (цис-1,2-эпоксинропил)-азо фосфо- 30 новой кислоты в толуоле нагревают, и затем медленно отгоняют толуол при атмосферном давлении и температуре 100-120°С. Фильтрование реакционной смеси дает в результате триэтиламмониевую соль (±) (цис-1,2-эпокси- 35 пропил)фосфоновой кислоты. Следуя описанному выше методу, но применяя эквивалентное количество солей кальция, натриевой или двунатриевой соли, бензиламмониевой соли, метилового, этилового или дибензилового 40 эфира (±) (цис-1,2-эпоксипропил)-азо фосфоновой кислоты вместо примененной ранее (±) (цис-1,2-эпоксипронил)-азо фосфоновой кислоты, можно получить соответствующие соли и эфиры (±) (цис-1,2-эпоксипропил)фос- 45 фоновой кислоты. Пример 2. Раствор дибензилового эфира (±) (1,2-эпоксипропил)- азо фосфоновой кислоты облучают ультрафиолетовым светом в течение суток (время прекращения выделения 50 азота). В реакционную смесь добавляют 100 мл воды, и с помощью этилового эфира экстрагируют сырой дибензиловый эфир (±) (цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты. Следуя описанному методу, но использо- 55 вав эквивалентное количество (±) (1,2эпоксипропил)-азо фосфоновой кислоты или кальциевую, натриевую, двунатриевую, бензиламмониевую соли, или метиловый или эти10ВЫЙ эфир (rt) (цис-1,2-эпоксипропил) 60 фосфоновой кислоты вместо дибензилового эфира (±) цис-1,2-эпоксипропил)-азо фосфоновой кислоты, который был применен выше, получают соответственно (±) (цис-1,2-эпоксисоль, натриевую или двунатриевую соль бензиламмониевую соль или же метиловый или этиловый эфир (±) (цис-1,2-эпоксинропил)фосфоновой кислоты. Пример 3. Бензольный раствор дибензилового эфира (±) (циc-2-мeтил-aзo)-эпoкcиэтил фocфoнoвoй кислоты облучают ультрафиолетовым светом ртутной лампы в течение 1 час до прекращения выделения азота. Затем раствор очищают хроматографическим методом до образования дибензилового эфира (±) (цис-,2-эноксипропил)фосфоновой кислоты. Следуя выщеопнсанному методу, но вводя эквивалентное количество (±) (цис-2-метилазо)-эпоксиэтил фосфоновой кислоты или кальциевую соль, натриевую или двунатриевую соль, бензиламмониевую соль, метиловый или диэтиловый эфир (±) (цис-2-метилазо)эпоксиэтил фосфоновой кислоты вместо ранее примененного днбензилового эфира (±)(цис2-метилазо)-эпоксиэтил фосфоновой кислоты, получают соответственно (±) (цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновую кислоту или ее соли кальция, натрия, двунатриевую соль, бензиламмониевую соль, или метиловый или этиловый эфир той же кислоты. Пример 4. Бензольный раствор дибензилового эфира {±) (циc-2-мeтилaзo)-эпoкcиэтил фocфoнoвoй кислоты нагревают с медленной отгонкой бензола нри атмосферном давлении и температуре 100-120°С. Образовавщийся дибензиловый эфир (±) (цис-1,2эпоксипропил)фосфоновой кислоты отделяют от оставшегося бензола с помощью вакуумной перегонки. Следуя описанному методу, но вводя эквивалентное количество {±)(цис-2метилазо)-эпоксиэтил фосфоновой кислоты или ее соли кальция, бензиламмония, натрия, двунатриевой соли или же метилового или этилового эфира той же кислоты вместо ранее используемого дибензилового эфира (±)(цис2-метилазо)-эпоксиэтил фосфоновой кислоты, получают соответственно (±) (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновую кислоту или ее соли кальция, бензиламмония, натрия, двунатриевую соль или метиловый или этиловый эфир той же кислоты. Предмет изобретения I. Способ получения (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты или ее производных общей формулы /°ч /° СНз-СН-СН-Р-OR, где R, R2 - одинаковые или разные: водород, катион щелочного или щелочноземельного деталла, замещенный аммоний, замещенный кли незамещенный алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил и гетероароматический

ширения сырьевой базы и упрощения способа получения (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты или ее производных, (1,2-эпоксипропил)-азо фосфоновую кислоту, или 2-(метилазо)-эпоксиэтил фосфоновую кислоту, или их соответствующие производные подвергают нагреванию или облучению ультрафиолетовым светом с последующим выделением целевого продукта или переводом полученной кислоты в соль известными методами.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре выше 80°С.

3.Способ но пп. 1, 2, отличающийся тем, что нагревают либо суспензию азосоединения, либо раствор азосоединения в высококипящем растворителе.

4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что облучение суспензии или раствора азосоединения ведут в присутствии фотосенсибилизирующего агента.