ФОСФОНОВОЙ кислоты или ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ Советский патент 1971 года по МПК C07F9/40 C07F9/38 

изобретение относится к способу иолучения алкилфосфоновых кислот, а именно (цис-,2эпоксипропил)-фосфоновой кислоты или ее производных общей формулы

СНз-СН-СН -Р -OR,

I OR2 -

где RI и Ra-водород, катион металла, замеп;енный аммоний, замещенный или незамещенный алифатический, циклоалифатнческиГ, аралифатический или гетероциклический радикал. 1(ис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновая кислота и ее соли являются полезными антимикробными средствами, тормозящими рост как грамм-положительных, так и грамм-отрицательных патогепных бактерий. Это дает возможность иснользовать (цис-1,2-эиоксипропил)-фосфоновую кислоту или ее органические и неорганические соли в качестве антисептиков для удаления микроорганизмов с фармацевтического, зубоврачебного и другого медицинского оборудования. Они также эффективно тормозят размножение нежелательных бактерий Б воде, используемой в бумал ном и лакокрасочном производствах.

ВОДНЫХ, 3 а к.) ю чающийся в том, что 1,2-пропенилфосфоновую кислоту или ее производные подвергают взаимодействию с окислителем.

Предлагаемый способ получения (цис-,2эноксипропил) -фосфоиовой кислоты или ее производных предусматривает использование других фосфорных соединений, отличных от 1,2-иропенилфосфо1Ювой кислоты или ее производных. Это позволяет расщирить сырьевую базу для получения ценных антибиотиков.

Способ получения (,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты или ее нроизводных заключается в том, что соединения общей формулы

15

г - О

снэ-сн- сн - Р

ORt

он 2

1C

20

ОО

.1ii

-O-S-, -0-8: 0

где Z -О-Сили-Л-Л-,

R и / о--водород, катион металла, замещенный аммоний, замещенный или незаме30 щенный алифатический, циклоалифатический,

ароматический и.ти гетероциклический радикалы, подвергают нагреванию или облучению ультрафиолетовым светом.

Нагревание циклических карбонатов, сульфитов, сульфатов или нроизводиых Д 1,2,3оксадиазолина общей формулы II, соировожда а1цееся выде-тением двуокиси углерода, двуокиси серы, трехокиси серы или азота соответственно, проводят при температуре выше . Однако предпочтительная температура па1ревания излшняется в зависимости от иеходного продукта. Температура может быть пиже, если нагреваппе проводят при иониженном давлении вместо атмосферного. Нагревапию можно подвергать либо неносредствепно исходное вегцество, либо его суспензию в минеральпом масле или в таком выеококииящелт растворителе, как дихлорбензол, дифепиловый эфир пли додецилбензол.

Удаление двуокиси углерода. двуок(гси серы, трехокиси серы или азота из соответствующих циклических соединеипй формулы П можно осуществить, подвергая раствор или суспен/f 4

О О 0

I i /

СНз-CH-CH-p-ORi

HrCH-CH-p-OR:i la

Циклический карбонатный исходный продукт (формула Па) получают по реакции 1,2-диоксипронилфосфоновой кислоты, ее эфира или соли с таким карбонатиььм агентом циклизации, как фосгеи, или комбинацией таких агентов, как этилхлоркарбонат, диэтилкарбопат или этилепкарбоиат, совмеетно е безводным карбонатом калия. Реакцию ведут в присутствии акцептора хлористого водорода, паиример такого третичного амина, как пиридин или триэтиламин. Реакцию можпо вести в инертном раетворителе.

Циклические сульфиты (Пб) можно приготовить по реакции 1,2-диоксипропилфосфокислоты, ее соли или эфира с моляриым колиН,( и

/р.. „

R,0 СН-СН-СН, -bN:..U

//О

Н,о,;но +R-N. производные 1,2,3-оксадиазолина {формулы Иг) не выделяют из-за их неустойчивости, а

зию исходпого вещества воздействию иеточника коротковолновых ультрафиолетовых лучей (ртутной лампы). Кроме того, можпо проводить облучепие раствора или сусиепзии циклического соедипения, которое предварительно было сенсибилизировано, путем добавления примерно 10% по весу подходящего сенсибилизатора, например бензофенона или ацетофенопа. Облучепие проводят при темнера0 туре от -10 до +50°С в таких растворителях как вода, гексан, циклогексан, пизщпй сиирт, четыреххлористый углерод, диоксан, ацетонитрил.

Если в исходпо.м соединении OR-гид.ро5 ксильпая или эфирпая группа, полученную (1(ыс-1,2-эноксипропил)-фосфоповую кислоту или ее эфир предпочитают выделять в виде соли, например в виде натриевой или бензиламмонийной соли. Конечные продукты представляют собой рацемические смеси, которы; можпо разделить на онтичееки активные формы.

Исходные циклические продукты получают следуюпшм образом.

.

/Sx

/ о О о I I

СН-.СН- CH-P-ORi В «

„ OR;,

чеством такого агента циклизации, как хлористый, бромистый или фтористый тиопид, в присутствии акцептора хлористого водорода, например такого третичного амина, как пиридин или триэтиламип. В качестве растворителей исиользуются эфиры, ароматические, алифатические или алициклические углеводороды. Для получения циклического С)льфата (Ив) в качестве агента циклизации сульфата применяют хлориетый, бромистый или фтористый сульфур ил.

Для получения исходных производных 1,2,3-оксадиазолина формулы Иг можно использоватГ) следук)1цие рсакцщк

/N

«

СН- СН-Р- ORi OR г

Пг нагреванию или облучению для получения (г;иб-1,2-эноксипропил)-фосфоповой кислоты

Пример 1. К 16,5 г (0,1 моль} (ц11сЛ,1диоксипропил)-фосфоиовой кислоты в 125 .мл толуола, содержавшего 41,3 г (0,3 моль триэтиламина, добавили при перемешивании 11 г (0,11 моль фосгепа, растворенного в 25 мл толуола. Смесь охладили для поддержания комнатной температуры. После внесения Bct;io раствора фосгена реакционную смесь перемеоливали при компатно температуре 5 нас. а затем нагрели на паровой бане 1 час. Выпавший в осадок хлористоводородный триметиламмоний отфильтровали и объем фильтрата уменьшили наполовину путем испарения при пониженном давлении. Этот раствор экстрагировали равным объемом воды, содержавшим эквивалентное количество (0,1 моль гидроокиси натрия. Водный экстракт лиофилизовали до получения натриевой соли (±)-(г «г5-метил-2-оксо- 1,3- диоксолан-4-ил)-фосфоноБой кислоты в виде сиропа или иногда в форме аморфного порошка.

Аналогично, но с применением метил-, диэтил- или дибензил-1,2-диоксипропилфосфоната вместо 1,2-диоксипропилфосфоновой кислоты и без использования гидроокиси натрия или с 0,2 моль ее вместо 0,1 моль получили метил-, диэтил- или дибензил-(±)-(чнс-5-меТИЛ-2-ОКСО-1,3-диоксолан-4-ил) -фосфонат или динатриевую соль (±)-(1 ис-5-метил-2-оксо1,3-диоксолан-4-ил)-фосфоновой кислоты соответственно.

Аналогичным образом, но с применением эквивалентного количества гидроокиси кальция вместо гидроокиси натрия, или бензиламина вместо триэтиламина получили кальций- или бепзиламмоний-(±:)-чис-5-метил-2оксо-1,3-диоксолан-4-ил) -фосфонат соответственно.

Пример 2. К 16,5 г (0,1 моль) 1,2-диоксииропилфосфокислоты в 150 мл ииридииа добавили 6 г .хлористого тионила, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной те.мпературе. Выпавший в осадок гидрохлорид пиридина удалили фильтрованием и избыток пиридина удалили в вакууме. Остаток, содержавший пиридиниевую соль (±)-(Ч«с-5-метил -1,3,2- диоксатиол-4-ил)-фосфоновая кислота-5-оксида растворили в этиловом эфире и раствор обработали одним эквивалентом метилата иатрия до образования натрий-(±)-(г с-5-метил - 1,3,2-диоксатиол-4ил)-фосфонат-5-оксида, который отфильтровали и высушили.

Натрий- (±) - чыс - 1,3,2 - диоксатиол-4-ил)фосфонат-5-диоксид приготовили в соответствии с вышеописанной процедурой, по вместо хлористого тионила применили эквивалентное количество хлористого сульфурила.

Таким же образом, но с применениел( эквивалентного количества кальций-, метил-, диэтил- или дибензил- 1,2-диоксипропилфосфоната вместо 1,2-диоксипропилфосфокислоты и без применения метилата натрия получили кальций-, метил-, диэтил- или дибензил-( + )(1{ис-5-метил-1,3,2-диоксатиол -4-ил)-фосфонатS-окспд или кальций-, метил-, диэтил- или дибензил-(±) - (ч г-5-метил -1,3,2-диоксатиол-4ил)-фосфонат-Я,5-диоксид соответствеппо.

При использовании двух эквивалентов метилата натрия получили динатрий-(±)-(г(г;г-5метил-1,3,2 - дпоксатпол -4- ил)-фосфонат-5-оксид или -5,5-дпокспд соответственно.

.Аналогично, по с примепеппем эквпвалснтпого количества бспзилампна вместо метилата

натрия получили бензиламмони |-(±)-(I r f-5мeтил-l,3,2- дпоксатиол-4-ил) -фосфонат-S-оксид или -5,5-диоксид соответственно.

Пример 3. Струю кислорода, содержавniero около 3-4% озопа. пропускали через

раствор 0,01 моль диэтплвиннлфосфоната в 25 .ил смеси метанола п хлороформа (2:1), поддерживая темиературу-5 С, до прекра депия поглощения озопа. К получеппому раствору, содержавп1ему диэтплформилфосфопат,

добавпли раствор 0,62 г диазоэтана в 25 мл этилового эфира. Реакционную смесь nepe: ieшивали при температуре -5°С примерпо 1 час. Образовавшппся дпэтил-(±)-(.метил- ,2,3-оксадиазолин-4-ил) -фосфонат тотчас превратился в диэтил-(±)-(г ;;с-1,2-эпоксипропил)-фосфопат. Апалпз части реакциоппого раствора методом хромагографпп в паровой фазе показал присутствие диэтпл(±)-(,2-эпоксппроппл)-фосфопата.

А алогичио, но с прпменепием эквпвалептпого количества кальцпп-, динатрий-, бензила.ммоний-, метил-, дпэтил- илп дпбензилвпнилфосфоната вместо диэти,1винилфосфоната получили кальций-, динатрий-, бепзпламмопий-,

метил-, диэтил- или дибепзпл { + }-(цис-,2эпоксипропил)-фосфонат соответствеино.

Пример 4. К 25 .ил циклогексапа, содержавшегося в бомбе, добавили 1,78 г (0,01 люль) 1-пропепилфосфоповой кпслоты. Бомбу нагрели до и ввели в нее под давлепием закись азота до давления, равного ири 1ерно 500 ат.и. Образовавшуюся (±)-( «с-5-метил ,2,3-оксадиазолип-4-пл) -фосфоповую кислоту, немедленно подвергли нагреван 1ю до получеппя (±)-(Ч -2-эпоксппропил)-фосфоновой кислоты. Через 2 час бомбу охладили и удалили из пее содержимое. Полученный раствор темного цвета обработалп древесным углем, который затем отфнльтровали и раствор унарили при пониженном давлении. Остагок представлял (±) -(,2-эпоксипроппл)-фосфоновую кислоту. Часть этого остатка превратили в метиловый эфир по реакцип с дпазометаном, раствореппым в смеси метанола и

этилового эфира.

Аналогичным образом, но с применением эквивалентного количества кальпий-, дппатрий-, бензиламмоний-. метил-, диэтил- илп дибензил-1-пропепплфосфопата вместо 1-пропенилфосфоповой кпс, получилп кальций-, дипатрий-, бепзиламмонпй-, метил-, дпэти,тили дибензил- (±) -(чиг-1,2-эноксииропил) фосфонат.

Пример 5, Патрий-(±)-(г{ с-5-метил-2ный в виде сиропообразного продукта в примере 1, нагрели во вращающейся колбе при температуре от 200 до 250°С на масляной бане при атмосферном давлении. После выделе}шя всей двуокиси углерода образовался остаток, который экстрагировали водой. Нерастворимые вещества удалили из экстракта фильтрованием. После диофилизаиии водного раствора получили натрий-(±)-(чис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

Лналошчно, но с нрпмепением кальний-, динатрий-, бензиламмоний-, метил-, диэтилили дибензи.ч (±)-(ч«с-5-метил-2-оксо-1,3диоксолан-4-ил)-фосфоната вместо натрий (±)-((с-5-метил-2-оксо -1,3-диоксолан-4-ил)(|юсфоната получили кальций-, динатрий-, бснзн.чаммоинй-, метил-, диэтил- или дибензил-( + ) - {цис- ,2-эпоксипропил) -фосфонат соответственно.

Пример 6. Патрий (±)-(чис-5-метил-1,3,2диоксатиол-4-ил) -фосфонат-S-оксид, иолу чейный но нримеру 2, нагрели во вран 1;аюн1ейся колбе при температуре 250-300°С и атмосферном давлении до ирекращения выделения двуокиси серы. Полученный остаток темного цвета растворили в воде и раствор обесцвети.мн древесным углем. В результате диофилизации водного раствора получили натрий-(±)(1(«с-1,2-эноксипропил)-фосфонат.

Таким же образом, но с применением натрий-(±) -(чис-5-метил -1,3,2-диоксатиол -4-ил)фосфонат-5-диоксида, нолученного по нримеру 2, вместо натрий (±)-(t{ыc-5-мeтил-l,3,2диoкcaтиoл-4-ил) -фосфонат-5-оксида, иснользоваппого ранее, получили натрий-(±)-(цмс1,2-эноксииронил)-фосфонат. Вместо двуокиси серы, выделялась трехокиеь серы.

Аналогично, но с нрименением кальций-, динатрий-, бензиламмоний-, метил-, диэтилили дибензил -(dz) - (цис -1,3,2-диокеатиол-4ил)-фосфонат-S-оксида или (±)-(Ч с-о-метил1,3,2-диоксатиол-4-ил)-фосфоновая кислота-Sоксида вместо натрий-( + )-(Ч с-5-метил-1,3,2диоксатиол-4-ил) -фоссЬонат-З-оксида, иснользованного ранее, нолучили кальций-, динатрий-, бепзиламмоний-, метил-, диэтил- или дибензил -(±) - (г|Ис-1,2-эпоксипропил) -фосфопат или {±)-(1(ыс-1,2-эпоксипропил)-фосфоновую кислоту.

Аналогично при применении кальций-, дииатрий-, бензиламмоний-, метил-, диэтил-, дибензил- (±)-(Ч- -5-метил 1,3,2-диоксатиол-4ил)-фосфонат-S,S-диоксида или (±)-{цис-ометил-1,3,2-диокеатиол-4-ил) -фосфоновая кислота-S,S-диоксида вместо натрий-(±)-(цис-Зметил -1,3,2 - диоксатиол-4-ил) - фосфонат-S,Sдиоксида нолучили кальций,- динатрий-, бензиламмопий-, метил-, диэтил-, дибензил-(±)(Ч«с-1,2-эпоксипропил)-фосфоцат или (±)(г(ас-2-эцоксипропил)-фосфоновую кислоту соответственно.

Пример 7. Раствор, содержавший 3 з натрий- (±) -(цис -5- метил -2- оксо -1,3- диоксолан-4-ил)-фосфоиата в 50 мл смеси этанола и бензола (1:3), облучили при неремещивании

в кварцевой колбе емкостью 100 .-ил с помощью ртутной лампы мощностью 200 вт, при этом температуру поддерживали от О до 50°С с помощью бани со льдом. Облучение нродолжали до прекращения выделепия двуокиси углерода. Затем реакционную смесь сконцентрировали до образования натрий-(±)-({нс-1,2эпоксипропил) -фосфоната.

Аналогично, но с применением натрий-(±)(цис -5- метил - 1,3,2- диоксатиол -4-ил) - фосфоHaT-S-оксида, натрий-(±)-(мыс-5-метил-1,3,2диоксатиол-4-ил) -фocфOlIaт-S,S-диoкeидa или (±) - {цис- 5-метил -1,2,3 - оксадиазолип -4- ил) фосфоната вместо натрий-(±)-(ч«с-5-метил2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил) -фосфоната получили натрий-(±) -(,2-эноксинрогп1л) -фосфонат и диэтил (±)-(г|ис-1,2-эпоксинронил)-фосфонат соответственно.

Аналогичным образом, но нри облучещ-щ

ка, ьции-, динатрин-, бензи,.ммонин-. метил-, диэтил- или дибензилсоли или эфира (±) -(цис 5-метил -2- оксо -1,3-диоксолан -4-ил) -фосфоновой кислоты, (±)-1(ггб--5-метил-1,3,2-диоксатиол-4-ил)-фосфоповая киcлoтa-S-oкcидa, (±)(г г/с-5-метил-1,3,2- диоксатиол-4-ил) -фосфоновая кислота-S,S-диоксида или (±)-(цнс-5-метил-1,2,3-оксадиазолин-4-ил) -фосфоновой кислоты нолучили кальций-, динатрий-, безиламМОНИЙ-, диэтил- или дибензиловый эфир или

соль (±)-(,2-эпоксипроиил)-фосфоновой кислоты соответственно.

Пример 8. В круглодонную колбу из стекла пирекс емкостью 250 мл, снабженную магнитной мещалкой и термометром, загрузили

3,0 3 бензиламмоний-(±) -(««с-5-метил-2-оксо1,3-диоксолаи-4-ил)-фосфоната, 100 мл водного диоксана и 0,25 г бензофенона. Реакционную смесь облучили ртутной лампой мощностью 200 вт при этом температуру ноддсрживали от 10 до 20°С с помощью бани со льдом. Облучение продолжали до прекращения выделения двуокиси углерода и получили бензиламмоний- ( + )-(цис-,2- эпоксипропил)фосфонат.

Аналогично, но нри облучении кальций-, динатрий-, бензиламмоний-, метил-, диэтил- или либензилового эфира или соли (±)-(цг с-5-метил -2- оксо - 1,3 - диоксолан -4-ил) - фосфоновой кислоты, (±) - (|ис-5-метил-1,3,2-диоксатиол-4-ил)-фосфоповая кислота-З-океида, (±)(1(ыс-5-метил-1,3,2- диоксатиол-4-ил) - фосфоновая кислота-S,S-диоксида или (±)--(чыc-5-мeтил-l,2,3-oкcидиaзoлии-4-ил) -фосфоновой кислоты получили кальций-, динатрий-, бензиламМОНИЙ-, метил-, диэтил- или дибензиловый эфир или соль (±)-(г{ггс-1,2-эноксинронил)фосфоновой кислоты соответственно.

Предмет изобретения

1. Способ получения ({Ыс-1,2-эиоксипронил)-фосфоповой кислоты или ее производных 65 общей формулы

.//

СНз-CH-CH-PfOR, OR,

где и - водород, катион металла, замещенный аммоний, замещенный или незамещенный алифатический, циклоалифатический, аралифатический или гетероциклический радикал, отличающийся тем, что, с целью расщирения сырьевой базы и упрощения снособа получения (1{«с-1,2-эпоксинропил)-фосфоновой кислоты или ее производных, циклические карбонаты, циклические сульфиты, циклические сульфаты или производные Д2 1,2,3-оксадиазолина общей формулы Z-0

,//

-CH-P OR,

СНя-СН ОНг

О-С-, -О-S-, -0-N :N-,

1 и - водород, катион металла, замещенный аммоний, замещенный или незамещенный алифатический, циклоалифатический, ароматический или гетероциклический радикал, подвергают нагреванию или облучению ультрафиолетовым светом с последующим выделением или переводом (,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты и ее эфиров в соли известными методами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что нагревание ведут нри температуре выше 100°С.

3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что нагревают исходное вещество в виде его

суспензии в минеральном масле или высококипящем растворителе.

4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что облучение ультрафиолетовым светом ведут

при температуре от -10 до .

о s//°

5.Способ по пп. 1, 4, отличающийся тем,

J5 что облучение ведут в присутствии сенсибилизирующего вещества.