СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯЕИБЛг;СТ1::М(дяс-1,2-эпоксипропил)ФОСФОНовой кислотыили Советский патент 1971 года по МПК C07F9/40 C07F9/42 

РЬобретенне относится к способу получения алкилфосфоновой кислоты, а именно, к (цис1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты или ее производных обш,ей формулы

,О

,О

//

СИз-СИ-СИ-Р-У,

У.

где YI и Y2 - галонд, ORi или ORg соответствепио, RI и Rz - водород, катион металла, за-меи енный аммоний, замеп енные или незамещенные алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероароматический радикал.

(Цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновая кислота и ее соли являются полезными антимикробными средствами, тормозящими рост грам-положительных и грам-отрицательных патогенных бактерий. Это дает возможность использовать (г{«с-1,2-эпоксипроиил)фосфоновую кислоту и ее соли в качестве антисептиков для удаления микроорганизмов с фармацевтического, зубоврачебного и другого медицинского оборудования. Они также эффективно тормозят размножение нежелательных бактерий в воде, используемой в бумажном и лакокрасочном производстве.

ных, заключающийся в том, что соответствующие производные (,2-пропеннл)фосфоновой кислоты подвергают взаимодействию с окислителями.

Предлагаемый способ получения (цис-1,2эпоксипропил)фосфоновой кислоты и ее производных позволяет расщирить сырьевую базу для получения ценных антибиотиков.

Способ получения (и«с-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты или ее производных заключается в том, что (г{г/1:-1,2-эпоксипропил)фосфонистую кислоту или ее производные формул

,0х// /СН,-СН-СН-Р-Г

/°х //°

снз-сн-сн-р-у

н

IA

где X - окси, водород или У,

25У - водород, галоид или OR,

R - водород, катион металла, замещенный аммон 1Й, замещенные или незамещенные алкил, циклоалкил, алкенил. циклоалкенил, радикал подвергают взаимодействию с окислителем с исследующим выделеиием целевого продукта или переводом его в соль известными методами. В таком способе в качестве окислителей используют, например, перекись водорода с вольфраматом натрия. К солям соединений формулы I, в которой , относятся как органические, так и неорганические соли. Окисление (±) (1{нс-1,2-эпоксииропил)фосфонистой кислоты и ее производны.х формулы I приводит к образованию (F) (цис-,2эпоксипропил)фосфоновой кислоты и ее производных. Однако исходную { + ) (цис-.,2-3110ксипропил)фосфонистую кислоту можно разделить на (-) и (4-) энантиометры путем образования соли с оптически активным амином. Разделенные энантиометры подвергают окислению до образования (-) и (-j-) (цис1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты. Окислителями, используемыми при окислеиии (г4ИС-1,2-эпоксипропил)фосфоиистой кислоты и ее производных являются: воздух, озон, реактивы Фелинга, неорганические и органические надкислоты, как хлорная, йодная, надвольфрамовая, надванадиевая, иадмолибденовая, надталлиевая и надбензойная кислоты, перхлораты или персульфаты, как перхлорат натрия, перхлорат калия или персульфат натрия; сульфат церия; нитраты металлов, например, серебра, ртути, церия; висмутаты, например, висмутат натрия; пирофосфаты, как пирофосфат марганца; комплексные соли металлов, например, церий-аммоний нитрат или серебро-аммоний-нитрат; окиси металлов, как окись ртути, двуокись марганца, окись церия, окись серебра, мышьяка или меди; ацилаты металлов, как тетрацетат свинца; вольфраматы металлов, например, натрия или калия; галоиды, как хлор, иод, бром или фтор; гипогалогениды, например, натрия, кальция или трег-бутила; галогенаты, например, бромат натрия или иодат калия и т. п.; перманганаты металлов, например, перманганат калия; хроматы металлов, бихромат калия, органические и неорганические перекиси, например, перекись дикумила, перекись водорода; органические гидроперекиси, например, гидроперекись грег-бутила; перекисные кислоты, например, перокситрифторуксусная кислота; неорганические кислоты, как азотная и т. п. Предпочтительными окислителями являются перекись водорода, иод, окись серебра и смесь перекиси водорода с вольфраматом натрия. Соединения формулы I окисляются в водной среде, но используется любой растворитель, способный хотя бы частично растворять окисляемое вещество. Такими растворителями являются, например, низшие спирты. Окисление проводится при -10 до -|-60°С и выше. ведут в нейтральной среде, регулируя рН с помощью буферных растворов. (Цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновую кислоту и ее производные обычно выделяют в виде солей. Пример 1. Дибутил-1-пропенил-фосфонит. Раствор 1-пропенилмагнийбромида в 250 мл тетрагидрофурана получают из 30,6 г 1-бромпропена (отношение изомеров цис : транс-2 : 1) и 7 г магния. Раствор охлаждают до -40°С 1 при перемешивании к нему добавляют в течение 10 мин 54 г дибутилхлорфосфита в 100 мл тетрагидрофурана. Температуру поддергкивают ниже -30°С при помощи бани с сухим льдом (углекислотой). Раствор перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре, затем при слабом охлаждении li пего добавляют 56 г сухого пиридина. Пиридинмагнийбромид отфильтровывают, промывают 50 мл тетрагидрофурана, объединенные фильтраты упаривают под вакуумом до сиропообразного состояния. Сироп экстрагируют 300 мл петролейного эфира, декантируют, упаривают. Остаточное масло перегоняют, получают 30 г цис-транс-смеси дибутил-1-пропенилфосфонита, т. кип. 74°С (1 мм рт. ст.). Цис- и гранс-изомеры разделяют фракционной перегонкой. Пример 2. (Ацетилбутил)-цмс-1-пропенил/фосфонат 109 г ди-я-бутил (tfuc-l-nponeнил)фосфонита в течение 45 мин по каплям добавляют к 39,2 г ацетилхлорида. Температуру реакционной смеси ниже 30°С поддерживают при помощи бани со льдом. Смесь выдерживают в течение 15 час при комнатной температуре. Образующийся в процессе реакции н-бутилхлорид отгоняют под вакуумом, остается (ацетил-бутил) (ц«с-1-пропенил)фосфонат. Аналогичным образом получают (ацетилэтил) (чис-пропенил)фосфонат пропионил-бутил (1{ис-пропенил)фосфонат, (бутирил-бутил) (1{ис-пропенил)фосфонат, используя вместо ацетилхлорида пропионил-хлорид и бутирилхлорид. Пример 3. ( + ) (Ацетил-бутил) (цис-,2эпоксипропил) фосфонат. Один грамм (ацетил-бутил) (цыс-1-пропенил)фосфоната обрабатывают водным раствором 1 мл 30%-ной перекиси водорода и 20 мг вольфрамата натрия, поддерживая рН 6,0. Реакционную смесь нагревают на водяной бане при 60°С, в смесь добавляют 100 мг двуокиси марганца в течение одного час. Для разложения избытка перекиси в смесь добавляют 100 мг двуокиси марганца. Суспензию отфильтровывают и получают раствор (-{-) (ацетил-бутил) (1{«с-1,2-эпоксипропил)фосфоната. Пример 4. Получение (г4мс-1,2-эпоксипропил)фосфоната натрия. В приготовленный в примере 3 раствор (+) (ацетил-бутил) (1{ыс-1,2-эпоксипропил)фосфопата добавляют по каплям 2 эквивалента

Раствор лиофилизуют и получают (цис-,2эпоксипропил)фосфонат натрия.

Пример 5. ( + ) (цыс-1,2-эпокс.ипропил)фосфонат натрия.

Один грамм (+) ,2-эпоксипропил(фосфонита натрия обрабатывают 1,0 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода и 20 мг вольфрамата натрия, поддерживая рН 6,0. Реакционную смесь нагревают в течение 2 час на водяной бане при 40°С. Для разложения избытка перекиси водорода в смесь добавляют 100 мг двуокиси марганца. Затем смесь отфильтровывают и получают раствор ( + ) (цис1,2-эпоксипропил)фосфоната натрия.

Пример 6. (-) (1(«с-1,2-эпоксипропил)фосфонат натрия.

Два грамма (-) (цис-1,2-эпоксипропил)фосфонита натрия обрабатывают водным раствором брома (1,1-эквивалента) в течение 3 час при 40°С, поддерживая рН 6,0. Затем раствор упаривают и получают (-) (цис-1,2-эпокс11пропил)фосфонат натрия.

Пример 7. ( + ) (4(ис-1,2-эпоксипропил)фосфонат калия.

Один грамм (F) (i(ыc-l,2-эпoкcипpoпил)фосфонита калия обрабатывают 1 мл водного 30%-ного раствора перекиси водорода при рН 6,0. Реакционную смесь нагревают в течение двух час на водяной бане при 40°С. Для разложения избытка перекиси водорода в смесь добавляют 100 мг двуокиси марганца. Затем отфильтровывает, получают раствор (Т) (г{«с-1,2-эпоксипропил)фосфоната калия.

Пример 8. (+) (1{ыс-1,2-эпоксипропил)фосфонат натрия.

Два грамма (Т) ((ас-1,2-эпоксипропил)фосфонита натрия обрабатывают метанольной суспензией 1,1 эквивалента свежеприготовленной окиси серебра. Реакционную смесь перемешивают и нагревают в течение 3 пас на водяной бане при 40°С. Затем ее отфильтровывают, упаривают под вакуумом и получают (4-) (цыс-1,2-эпоксипропил)фосфонат натрия.

Пример 9. ( + ) (г{«с-1,2-эпоксипропил)фосфонат натрия.

Один грамм (цис-1,2-эпоксипропил)фосфонита натрия обрабатывают этанольным раствором 1,1 эквивалента перфталевой кислоты. Реакционную смесь в течение четырех час нагревают на водяной бане при 20°С, экстрагируют, концентрируют и получают ( + ) (цис1,2-эпоксипропил)фосфонат натрия.

Пример 10. ( + ) (1{ис-1,2-эпоксипропил)фосфонат натрия.

Один грамм хлор(г{«с1,2-эпоксипропил)фосфонита обрабатывают 1,1 эквивалента перокситрифторуксусной кислоты в 20 мл метиленхлорида. Раствор выдерживают в течение 8 час при 10°С, поддерживая рН около 6,0. Затем раствор подш,елачивают едким натром, отфильтровывают, упаривают под вакуумом, получают (+) (1{«с-1,2-эпоксипропил)фосфонат натрия.

Пример 11. (Т) (цмс-1,2-эпоксипропил)фосфонат нятрия.

Один грамм бензил (г.;га-.2-эг1оксипропил)фосфонита в 30 мл метанола обрабатывают 1 мл 30%-1юго водного раствора перекиси водорода и 30 мг вольфрамата натрия, поддерживая рН около 6,0. Реакционную смесь нагревают в течение 2 час на водяной бане при 40°С. Затем вносят 100 мг двуокиси марганца, смесь отфильтровывают, получают раствор бензил (Т) (;{«с-1,2-эпоксипропил)фосфоната.

Раствор обрабатывают 250 мг 10% (палладий па угле) и встряхивают в течеиие 15 мин при комнатной температуре под давлением 2.56 атм (водорода). Реакционную смесь отфильтровывают, подпделачивают едким

натром, упаривают, получают (Т) (цис-,2эпоксппропил)фосфонат натрия.

Аналогичным образом получают другие эфиры (г{ис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты. Эфир переводят в свободную кислоту или

ее соль соответствующими нижеописываемыми способами.

Пример 12. (-) (,2-эпоксипропил)фосфонат натрия 0.2 моль (-}-) (цис-,211 юксипро 1ил)фосфонита аммония растворяют

в 500 мл безводного метанола нри 5°С. В раствор вносят 0,2 моль .хлоргидрата альфа-(-|-)фенетиламина Б метаноле, .метанол иолностью отгоняют под вакуумом при температуре ннже 35°С в атмосфере азота. Получают ( + ) (цис1,2-эпоксипроиил)фосфонит альфа (-4-)-фенетиламмоиия в смеси с хлористым аммонием. Добавляют 125 м, изопропанола, смесь нагревают с обратным холодильником и отфильтровывают в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до 25°С, осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом, сушат на воздухе при 25°С. Получают (-) (нг7с-1.2-эпоксипропил)фосфоннт альфа-(+)-фенетиламмония с высокой степенью оптической чистоты.

Диастереомер (-f) («г/с-1,2-эпоксипропил) альфа-(-4-)-фенетпламмония получают упариванием маточника, отфильтровыванием кристаллического осадка и про.мыванием 10 мл очень холодного изопроиаиола.

Затем каждый из стереомеров окисляют, как в примере 5. (-) (,2-эпоксппропил)фосфонат а-Ьфенстиламмония обрабатывают одним эквивалентом едкого натрия, экстрагируют, упаривают, иолучают (-) (цис-,2эпоксипропил)фосфонат натрия.

Эфир (Т) (г/г/(:-1,2-эпоксипропил)фосфоиовой кислоты получают окисленнем по описываемому способу. Его переводят в свободную кислоту, или предпочтптельно в соль, одним

пз многих способов, выбор которого зависит от природы эфирной группы.

П р е д .м е т изобретения

1. Способ полученпя (и/;с-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты илп ее производных общей формулы:

/° //°

СНз-СН-СН-Р-Yb F, 7 где YI и Yg - галоид, ORi или OR2 - соответственно, RI и Rs - водород, катион металла, замещенный аммоний, замещенные или незамещенные алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероаро-5 матический радикал, отличающийся тем, что, с целью расширения сырьевой базы и унрощения способа получения (1(мс-1,2-эпоксипро8пил)фосфоновой кислоты и ее производных, (1(ыс-1,2-эпок€ипропил)фосфонистую кислоту или ее производные подвергают окислению с последующим выделением или переводом целевого продукта в соль известными методами, 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве окислителей используют, например, перекись водорода с вольфраматом натрия.