СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОПРОИЗВОДНЫХ (—)-(ЦИС-1,2-эпоксипропил)-ФосФоновой кислоты Советский патент 1971 года по МПК C07F9/38 

Изобретение относится к новому способу получения тиопроизводных (-) - (цис-1,2-эиоксипроиил)-фосфоновой кислоты общей формулы

/о

,О

-СН-СН-Р-X

СНп У

SR,

NRb Ra, SR, OR, галоид, углеводородный радикал, водород, углеводородный радикал.

Способ получения не описанных в литературе соединений основан на известном способе получения тиопроизводных фосфоновых кислот взаимодействием галоидангидридов соответствующих кислот с меркаптанами.

Эти соединения относятся к эффективным средствам ингибирования роста различных микроорганизмов и могут использоваться при лечении заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями у животных.

Способ получения тиопроизводных (-) (,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты заключается в том, что соответствующее галоидпроизводное подвергают взаимодействию с меркаптаном с последующим выделением

целевого продукта известными приемами. Процесс ведут в органическом растворителе, например бензоле, метаноле, ниридине, при охлаждении.

. Дитиоэфиры (-)-(г{ис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты получают из дигалоидангидридов соответствующей кислоты, которые, в свою очередь, получают из (-)-(цис-,2эпоксипропил)-фосфоновой кислоты или ее солей путем их взаимодействия с галоидирующим агентом. В качестве галоидирующего агента используют треххлористый фосфор, пятихлористый фосфор, тионилхлорид, тионилфторид или тионилбромид и процесс ведут в

органическом растворителе, таком как хлороформ, бензол, толуол, а таклсе пиридин, триэтиламин.

Взаимодействие дигалоидангидрида (-)(цыс-1,2-эпоксипронил)-фосфоновой кислоты с

меркаптаном осуществляется при охлаждении с помощью бани со льдом.

Соединения, для которых в формуле X представляет SR, а У - OR, могут быть получены но следующему методу.

Сначала фосфоновую кислоту подвергают взамодействию с солью тяжелого металла, например нитрата серебра или ннтрата золота. Полученную нри этом диметаллическую соль фосфоновой кислоты обрабатывают заметил или этил, в результате образуется диэфир (-)-{цыс-1,2-эпоксипропил)-фосфоноБой кислоты, этот диэфир подвергается частичному гидролизу путем обработки щелочью с образованием эфиросоли фосфоновой кислоты. Это соединение обрабатывают галоидирующим агентом с образованием моногалоидангидрида фосфоновой кислоты, а затем меркаптаном. Пример 1. Ы,Н-диметиламид, хлорапгидрид (-)-(1(ис-1,2-эпоксипропил)-фосфопоБОЙ кислоты растворяют в 0,1 моль в 100 мл бензола, содержаш,его 0,1 моль триэтиламина. Полученный раствор охлаждают до 5°С и к нему прибавляют при перемешивании 0,1 моль бензилмеркаптана с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси в процессе прибавления не поднималась выше 5-10°С. После прибавления всего количества бензилмеркаптана реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Выпавший в осадок хлоргидрат триэтиламина отфильтровывают и после удаления растворителя из фильтрата получают желаемый 5-бензил-Ы,Ы-диметиламид (-}-(цис1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты. При использовании в вышеописанной методике вместо бензплмеркаптана других меркаптанов - этилмеркаптана, тиофепола и метилмеркаптана, получены следующие производные фосфоновой кислоты: 5-этил-Ы,Ы-диметиламид (-)-(цис-,2-эпоксипроиил)-фосфоновой кислоты; S-фeнил-N,N-димeтилaмид (-)-(цис-1,2эпоксипропил)-фосфоновой кислоты и S-мeтил-N,N-димeтилaмид(-)-(цис-1,2эпоксипропил) -фосфоновой кислоты. Пример 2. 20 г сильнокислотной катионо-. обменной смолы сульфополистирольного типа {Дауэкс-50) в П+-форме тщательно промывают этанолом. Затем смолу суспендируют в метаноле и полученную суспензию охлаждают до 0°С. Фенетиламмонийную соль (-)-(цис1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты (2 г) растворяют в 15-20 мл метанола, полученный раствор охлаждают до 0°С. Этот охлажденный раствор и суспензию катионообменной смолы смешивают и энергично встряхивают в течение 60 сек, после чего фильтруют в 20 мл метанола, содержащего два эквивалента пиридина. Затем к фильтрату прибавляют избыток пиридина и раствор упаривают почти досуха. К остатку после упаривания прибавляют избыток пиридина и фильтрат снова упаривают досуха. Операцию повторяют дважды, каждый раз прибавляя к остатку после упаривания свежую порцию пиридина. Остаток после последнего упаривания снова растворяют в пиридине и полученный раствор охлаждают до 0°С с помощью ледяпой бани. К охлажденному раствору прибавляют при перемешивании и охлаждении два эквивалента (плюс 10%-ный избыток) тионилхлорида. После завершения этой операции ледяную баню удаляют и раствор перемешивают при комнатной температуре в течепие 1 час. Полученный раствор дигалоидаигидрида фосфоновой кислоты переносят в капельную воронку и медленно прибавляют при перемешивании и охлаждении ледяной баней к двум эквивалентам метилмеркаптана в 30 мл бензола. После прибавления всего количества раствора ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Затем смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха. К остатку посль упаривания прибавляют аликвотные порци -, толуола и снова упаривают досуха. Операцию повторяют несколько раз для полного удаления из вещества следов пиридипа. Полученный остаток обрабатьжают эфиром и после упаривания эфира получает желаемый S,Sдиметил-(-)-(цис-,2 - эпоксииропил) - фосфонат. При использовании в вышеописанной методике вместо метилмеркаптана других меркаптанов - тиофенола, бензилмеркаптана и этилмеркаптана получают 5,8-фенил-(-)(цис- ,2-эпоксипропил) -фосфонат, 5,5-дибензил- (-) - ( ,2-эпоксипропил) -фосфонат и 5,5-диэтил-(-)-(цис - 1,2-эпоксипропил)-фосфонат соответственно. Пример 3. 62 г фенетиламмонийной соли (-)-(,2-эпоксипропил)-фосфоиовой кислоты помещали в 390 мл водного раствора, содержащего 18,8 г (один эквивалент) бикарбоната натрия. К полученному раствору прибавляют по каплям при перемешивании водный раствор нитрата серебра (76,16 г; два эквивалента). После прибавления всего количества нитрата серебра полученную смесь иеремешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем эту смесь фильтруют и осадок на фильтре тщательно промывают водой, ацетоном и эфиром. Полученную таким образом дисеребряную соль (-)-(,2-эпоксиироиил) -фосфоновой кислоты (74 г) суспендируют в 500 мл диметоксиэтана и к полученной суспензии прибавляют при перемешивании 64 г (два эквивалента) йодистого метила. Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании, поддерживая температуру 50- 60°С, после чего фильтруют и полученный фильтрат упаривают досуха. Остаток, содержащий диметиловый эфир (32 г), хроматографируют на колонке с 90 г силикагеля с использованием в качестве элюирующей жидкости хлороформа. Выделенный в результате хроматографии (18 г) диметиловый эфир (-)-(,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты растворяют в 50 мл воды и к полученному раствору медленно прибавляют при перемешивании 2,6 н. раствор гидроокиси натрия (0,9 эквивалента). Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании, а затем упаривают досуха. В остатке после упадиметилового эфира. Эфиросоль (3 г) суспендируют в 100 мл бензола при перемешивании и полученную суспензию охлаждают ледяной баней. К охлажденной суспензии прибавляют при перемешивании один эквивалент (плюс 10%-ный избыток) тионилхлорида и после завершения прикапывания всего количества хлорируюш,его агента реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Затем реакционную смесь снова охлаждают на ледяной бане и с помощью барботера пропускают большой избыток бензилмеркаптана. Далее перемешивание и охлаждение смеси продолжают в течение 0,5 час, а затем ледяную баню убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре еще 0,5 час. Полученную реакционную смесь фильтруют и после упаривания фильтрата досуха получают О-метил-5-бензил-(-)-(i{«c1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

При использовании вместо бензилмеркаптана тиофенила, этилмеркаптана или бутилмеркаптана аналогично получают:

О-метил-5-фенил-(-)-(цис-,2 - эпоксипронил)-фосфонат;

О-метил-S - этил - (-) - (цис - 1,2 - эпоксипропил)-фосфонат или

О-метил-5-бутил - (-)-{цис-1,2 - эпоксипропил)-фосфонат.

Предмет изобретения

1. Способ получения тиопроизводных (-)(,2-эноксипропил)-фосфоповой кислоты общей формулы

/0 /« СПз-СН-СИ-Р-X

У

X -SR,

где

У -NRbR2, SR, OR, галоид,

R - углеводородный радикал,

Ri и R2 - водород, углеводородный радикал.

отличающийся тем, что соответствующее производное галоидангидрида (-)-{г4«с-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты подвергают взаимодействию с меркаптаном в органическом растворителе, например бензоле, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

, отличающийся тем, что

2. Способ по п. 1 охлаждении, например до процесс ведут при 0°С.