СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНОБЕНЗТРИАЗОЛ ИЛ ПЕПТИДОВ Советский патент 1970 года по МПК C07K5/62 C07K5/83 

)1

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе соединений, относящихся к классу бензтриазола.

Предложен способ получения 4-аминобензтриазолилпептидов, заключаюЩИЙся в том, что 4-амИнобензтриазол обрабатывают N-замещенными аминокислотами и пептидами в присутствии конденсирующего агента, например дициклогексилкарбодиимида, с носледуюЩим удалением N-защитных групп известными способами.

В качестве N-защИтных групп применяют, например, карбобензоксигруппу. Конденсацию проводят при комнатной температуре в органическом растворителе, например диоксане, в присутствии конденсирующих веществ, например дициклогексилкарбодиимида. Защитные группы в полученных 4-аминобензтриазолилнептидах удаляют обработкой кислотой - раствором бромистого водорода в уксусной «ислоте при комнатной температуре.

Синтезированные но .предлагаемому способу аминокислотные и пептидные производные 4-аминобензтриазола с карбамидным типом связи между аминокислотой и гетероциклическим основанием являются новым типом соединений в ряду бензтриазола и могут найти применение в качестве антиметаболитов нуклеинобелкового обмена.

Отличительной чертой полученных соединений, по сравнению с аналогичными производными аденина, является сочетание в молекуле этих соединений пуринового и аминокислотного антагонистов.

Пример. К а р б о б е н 3 о к с и - DL - л е йц и л-4-а м и н о б е н 3 т р и а 3 о л. К суспензии 0,1 г (0,75 ммоль) 4-аминобензтриазола вЗ лыг

диоксана добавляют 0,197 г (0,75 .1;.1шугь) 1карбобензокси-ОЬ-лейцнна и 0,153 г (0,75 ммоль дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают до полного растворения ко.мпонентов и выдерживают сутки. Выпавшую дициклогексилмочеВИну отфильтровывают, фильтрат упаривают до сиропа, последний обрабатывают ацетоном, фильтруют и снова упаривают. Остаток растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор промывают последовательно уксусной кислотой, водой, бикарбонатом натрия, снова водой и сушат над сульфатом натрия. Затем раствор упаривают до небольшого объема. Добавлением избытка нетролейного эфира высажнвают продукт реакции. Получено 0,28 г (56%) продукта в виде кремовой

нены, очищенной повторным переосаждением.

177°С; 84%- пена; 32%; т. пл. 70-73°С; 67,7%; т. пл. 189-192°С.

Дибромгидрат DL-л е и ц и л-4-а м и н обензтриазол. К 0,45 г (1,2 м-моль} карбобензОкси-ОЬ-лейцил-4-аминобензтриазола добавляют 10 мл 30%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 - 40 1AU.H (контроль - растворение осадка и прекращение выделения С02). ПpJЭдyкт в виде дибромгидрата высаживают добавлением к смеси избытка диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают, промывают хлороформом. ВыХод 0,31 г (66%) кремового порошка с т. пл. 170-172°С (с разложением).

Аналогично получены:

бромгидрат глицил-4-аМИНобензтриавола; выход 94%; т. пл. 320-323°С (с разложением);

дибромгидр-ат ОЬ-валил-4-аминобензтриазола; выход 90%; т. пл. 156-158°С (с разложением);, .

дибромгидрат В- фенилаланил-4-аминобензтриазола; вьиод 92%; т. лл. 229-231 °С (с разложением).; .

дибромгидрат глицилглицил-4-аминобенЗтриазола; выход 76%; т. пл. 264-266°С (с разложением).

DL-л -е и ц и л-4-а м и н о б е н з т р и а з о л. К

0,13 г (0,3 ;1 уиоугб) дибромгидрата DL-лейцил4-аминобензтриазола добавляют 10 м.л хлороформа, насыш.енного аммиаком, и перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Смесь упаривают на /3 и выпавший осадок бромистого

аммония отфильтровывают. Из фильтрата диэтиловым эфиром высал ивают продукт с количественным выходом (0,07 г) в виде белого порошка с т. пл. 68-71 °С.

Предмет изобретения

Способ получения 4-аминобензт,риазолилпептидов, отличающийся тем, что 4-аминобензтриазол обрабатывают М-замеш:енными аминокислотами или пептидами в присутствии конденсируюш,его агента, например дидиклогексилкарбодиимида, с последующим удалением N-защитных групп известными способами.