СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ а-АМИНОКСИАЦЕТОГИДРОКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1973 года по МПК C07C259/06 

1 .

Изобретение относится к способу получения новых производных а-аминоксиацетогидроксамовой кислоты, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения производных гидроксамовой кислоты взаимодействием карбояовых кислот или их производных с гидроксилавдином или с О-замещенными производным.и тидроксиламина.

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получения соединений общей формулы

X - NH - О - СИ - СО - NH - OY,

где X - водород или адил;

R - водород, алкил, аралкил или арил;

Y - алкил. С -С15-Циклоалкил, замещенный аралкил, арил или гетероцикл, илиихкнслотноаддитивных солей, или их оптически активных изомеров состоит в том, что производные а-аминоксикарбоновой кислоты общей формулы

А - NH - О - СИ - СО - В,

R

где R и.меет вышеуказанное значение;

А-ацил, защитная группа (если X -водород), предпочтительно бензилокснкарбонил или грег-бутилоксикарбонил;

В - гидроксил, активирующая группа,

предпочтительно дициклогексилкарбаминовая или пентахлорфеноксигруппа, галоид или азидная группа, обрабатывают производными гидроксиламина общей формулы NH20Y, где

У имеет вышеуказанное значение, отщепляют известными методами защитную группу, или ацилируют по азоту, или разделяют полученный продукт известными методами на оптически активные изомеры, или переводят в

соль, действуя кислотой.

Патентуемые соединения, где X - водород, можно ацилировать известным методом. Ацилпроизводные можно также получить при

использовании исходных соединений, в которых А - ацильная группа.

ЕСЛИ исходные вещества обладают оптической активностью, то промежуточный Ч1 целевой продукты будут содержать соответствующие оптически активные соединения. При использовании оптически неактивных исходных веществ получают целевой продукт, который

можно разделить на оптически активные изомеры.

Реакцию проводят в органических растворителях при комнатной температуре. За ходом реакции можно следить методом тонкослойной хроматографии. Избыток исходного вещества мож,но удалить обычной экстракцией путем встряхиваИИЯ реакционной смеси с органическими раствор-ителями.

Для защиты аминогруппы исходного вещества чаще всего используют грет-бутилоксикарбонилыную или бензилоксикарбонильную группу, а карбоксильную группу активируют путем перевода в пентахлорфениловый эфир или с помощью дициклогексилкарбодиимида.

Хроматографические данные, приведениые в примерах, были получгвны на силикагеле по Шталю, в системе н-гексан-ледяная уксусная кислота - хлороформ (1:1:8) по обычному методу СЬ+толуидин.

Структуру Полученных соедииений определяли спектроскопическим.и методами.

Пример 1. N - (N - Бензилоксикарбониламиноксиацетил) - О-п-хлорбеизилгидроксиламин.

К раствору 4,58 г (0,01 моль) пентахлорфенилового эфира Н-бензилоксикарбониламиноксиуксуоной кислоты в 50 М.Л абсолютного диоксана добавляют 1,94 г (0,01 ммоль} О-пхлорбензилгидроксиламин - гидрохлорида, при охлаждении л перемещиваниИ прикапывают 2,76 мл (0,02 ммоль) абсолютного триэтиламина, перемешивают 3 час при комнатной температуре, добавляют 0,18 мл диметиламиноэтиламина и через 30 л-iUH отгоняют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл этилацетата, зксгра.гируют ЗХЮ мл 1 1Н. соляной кислоты, затем 2X10 мл воды, cyuiaT и упаривают в вакууме досуха. После кристаллизации из этилацетата получают 2,83 г (78%) целевого прадукта, Т. юл. 123- 124°С; Rf 0,52.

Вычислено, %: С 56,1; Н 4,7; N 7,72; С1 9,8.

Найдено, %: С 56,1; Н 4,7; N 7,6; СЛ 9,8.

Пример 2. 13,3 г (86,5 млюль) О-п-клорбензилгидроксиламии-ридрохлорида растворяют в 150 мл абсолютного пиридина, при. перемешивании и охлаждении добавляют по каплям 9,45 мл (68,5 ммоль) триэтиламина и через 30 мин отфильтровывают 9,55 г (91%) соли триэтиламина.

В фильтрат при охлаждении добавляют 15,4 г (68,5 ммоль) N-бензилоксикарбопиламиноксиуксусной кислоты и 15,55 г (75,5 ммоль) дициклогексилкарбодиимида, оставляют на ночь, затем добавляют 1,5 мл ледяной уксусной кислоты, 14,0 г (68%) дициклогексилмочевины отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме досуха, осадок растворяют в 350 мл ледяной уксусной кислоты и экстрагируют 3X100 мл 2 Н. «дкого натра. Объединенные водные экстракты нейтрализуют при охлаждении и -перемещивании ко.нцентрированной соляной кислотой и экстрагируют ЗХ Х100 мл этилацетата. Экстракты сущат, упаривают в вакууме досуха, кристаллизуют остаток из смеои хлороформ-петролейный эфир и (получают 15,9 г (64%) М-(М-бензилоксикарбониламиноксиацетил) - О - га-хлорбензилгидроксиламииа, т. пл. 123-124°С; Rf 0,52.

Пример 3. Раствор 2,25 г (0 ммоль) М-бензилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты ъ 15 мл абсолютного диметилформамида охлаждают до -10°С, при перемешиваНИИ прикапывают 1,4 мл (0 ммоль) абсолютного триэтиламина и 1,3 мл (10 ммоль) изобутилового эфира хлоругольной кислоты, перемешивают 15 мин при -10°С, добавляют 1,94 г (10 ммоль) 0-п-хлорбензилгидроксиламин-гидрохлорида и 1,4 мл (10 ммолъ) абсолютного триэтиламииа и при леремешивании .нагревают 30 мин до комнатной температуры. Добавив 10 Л1Л воды и 40 мл 2н. едкого натра, экстрагируют 2X15 мл этилацетата. Водный

слой .при охлаждении и перемешивании нейтрализуют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют ЗХ15.Д4Л этилацетата. Объединенные экстракты упаривают в вакууме досуха, перекристаллизовывают остаток из

этилацетата и получают 1,65 г Ы-(Ы-бензилоксикарбонилами1ноксиацетил) - О-л-хлорбензилгидроксиламин, идентичного продукту, полученному в примере 1.

В суспензию 59,78 г (164 ммоль) iN-(N-6eHзилоксикарбониламиноксиацетил) - О-п-хлорбензилгидроксиламина в 60 мл ледяной уксусной кислоты, при перемешивании и без доступа влажного воздуха добавляют 240 мл 4М раствора бромистого водорода в ледяной

уксусной кислоте, леремешивают 30 мин при комнатной температуре, добавля.ют 2 л абсолютного эфира и перекристаллизовывают осадок из смеси 250 мл абсолютного этанола и 2200 мл абсолютного эфира. Получа.ют 42,85 г

(84%) целевого продукта, т. пл. 165-166°С. Вычислено, %: С 34,8; Н 3,9; N 9,0; С1 11,4, Вг 25,7.

Найдено, %: С 34,8; Н 4,0; N 9,0; С1 11,4; Вг 25,7.

Пример 4. К-(М-Бензилоксикарбо1Ниламиноксиацетнл) -0-этилгидроксиламин.

В раствор 2,48 г (11 ммоль) N-бензилоксикарбониламинокси уксусной кислоты в 25 мл абсоЛЮтного диметилформамида при перемешиваНИИ и охлаждении добавляют 0,97 а (10 ммоль) 0-этилгидроксиламин-гидрохлорида, 1,4 мл (10 ммоль) абсолютного триэтиламина и 2,26 г (11 ммоль) дициклогексилкарбодимида, выдерживают в течение ночи,

циклогексилмочевину отфильтровывают иупаривают фильтрат в вакууме досуха. Остаток растворяют в 20 мл этилацетата, экстрагируют 3X5 мл 2н. едкого натра, объединенные водные вытяжки при перемешивания и охлаждении нейтрализуют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют ЗХЮ мл этилацетата. Этилацетатные экстракты собира.ют, высушивают, упарива.ют в вакууме досуха и перекристаллизовывают остаток из

смеси этила.цетат - петролейный эфир. Получают 1,62 г (61%) целевого Продукта, т. пл. 69-70°С; Rf 0,82.

Вычислено, %: С 53,7; Н 6,0.

Найдено, %: С 53,7; Н 6,1.

Пример 5. К /раствору 4,78 г (10 ммоль пентахлорфенилового эфира N-бензилоксикарбаниламиноксиуксусной кислоты в 40 мл абсолютного диметил-формамида при перемешивании и охлаждении добавляют 1,17 г (12 млюль) О-этилгидроксиламин-гидрохлорида и 1,66 мл (12 ммоль) абсолютного - рлэтиламина, выдерживают в течение ночи и обрабатывают, как в примере 4, получая 1,78 г (67%) соединения, идентичного соединеяию, указанному в п;римере 4.

0,62 г К-(М-бензилоксикарбониламиноксиацетил)-О-этилгидроксила.ми:на обрабатывают, как в примере 3, раствором бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте. Получают 0,43 г (87%) N-аминоксиацетил-О-этилгидроксиламин-гидробромида. Т. пл. 127°С.

Вычислено, %: С 22,3; Н 5,1; Вг 37,2.

Найдено, %; С 22,2; Н 5,0; Вг 37,1.

Пример 6. М-(Ы-грег-Бутилоксикарбониламиноксиацетил) - О -« - додецилгидроксилаМИЕ.

В раствор 2,39 г (10 ммоль) О-н-додецилгидроксиламин-гидрохлорида в 25 мл абсолютного дкметилформамида при 0°С добавляют 1,38 мл (10 ммоль) абсолютного триэтиламлиа, через 30 мин отфильтровывают гидрохлорид триэтиламина (1,25 г, или 91%), в фильтрат при перемешивании -и охлаждении добавляют 2,1 г (11 ммоль) N-грет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты и 2,26 г (11 ммоль) дИЦиклогексилкарбодиимида, выдерживают 4 час, отфильтровывают дициклогексилмочевину (1,98 г, или 87%) и упаривают фильтрат в вакууме досуха. Остаток растворяют в 30 мл уксусной кислоты, промывают раствор последовательно 10.лгл воды, 2X10- 1 М раствора карбоната натрия и 10 м.л воды. Органическую фазу высушивают, упаривают в вакууме досуха, остаток перекристаллйзовывают из л-едяной уксусной кислоты и получают 2,95 г (97%) целевого продукта, т. пл. 116-118°С; Rf 0,64.

Вычислено, %: С 61,0; Н 10,2.

Найдено, %: С 61,1; Н 10,2.

1,95 г (5,2 ммолъ) полученного продукта растворяют в 7 мл абсолютной уксусной кислоты при комнатной температуре, прибавляют 7 мл 4 М раствора хлористого водорода в этилацетате « перемешивают 30 мин. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром, перекристаллизовывают из смеси этанол- эфир и получают 1,45 г (95%) N-аминоксиацетил-О-н-додецилгидроксиламин-гидрохлорида. Т. пл. 125- 126°С.

Вычислено, %: С 52,8; Н 9,9; С1 11,9. .-Найдено, %: С 52,7; Н 0,0; С1 11,9.

Пример 7. (N - БензилоксикарбоНиламиноксиацетил); - аминоксиацетил -О - пхлорбензилгидро.кси 1амик..- .

0,6 г (2,6 ммоль) N-аминоксиацетил-О-пхлорбензилгидроксиламинаобрабатывают

1,14 г (2,4 ммоль) пентахлорфанялового эфира N - бензилоксшсарбониламиноксиуксусной кислоты аналогично примеру 1 и получают 0,76 г (72%) целевого продукта, т. пл. 70- 73°С; R, 0,34.

Вычислено, %: С 52,1; Н 4,6; N 9,6; С1 8.1. Найдено, %: С 52,0; Н 4,7; N 9,6; С 8,1. При М ер 8. N-(М-Аминоксиацетиламиноксиацетил) - О - /г - хлорбензплгидрокспламингидрохлорид.

2,5 г (8 ммоль) N - амИНОКсиацетил-0-/1хлорбензилгидроксил амин-гидробромида смешивают с 1,1 мл (8 ммоль) триэтиламина, через 15 мин гидробромид триэтилампна отфильтровывают, к фл1льтрату добавляют 3,16 г (7,2 ммоль) пентахлорфенилового эфира N-трет - бутилоксикарбониламинокоиуксусной кислоты и выдерживают в течение ночп. После упаривания раствора в вакууме остаток растворяют в 30 мл этилацетата и экстрагируют 4X5 мл соляной кислоты и 2X5 мл воды. Органическую фазу высушивают, упаривают в вакууме, полученное мало (3,9 г) обрабатывают, как в примере 6, 4М раствором хлористого водорода в эгилацетате и получают 1,65 г (87%) целевого продукта, т. пл. 164-166°С (этанол-эфир). Вычислено, %: С 38,8; Н 4,5; С 20,9. Найдено, %: С 38,0; Н 4,6; CI 20,8. Пример 9. (Ы -БеНзилоксикарбонллглидил) - аминоксиацетил - О - /г-хлорбензилгидроксиламин.

Из 0,45 г (2 м.моль) N-аминоксиацетил0 - п - хлорбензилгидроксиламяна и 0,82 г (1,8 ммоль пентахлорбензилового эфира N - бензилоксикарбонялглицина аналогично примеру 1 получают 0,56 г (74%) целевого продукта, т. пл. 140-143°С; Rf 0,3.

Вычислено, %: С 64,2; Н 4,8; N 10,0; С1 8,4. Найдено, %: С 54,2; Н 4,8; N 10,0; С1 8,4. 0,36 г (0,9 ммоль) полученного вещества растворяют при перемешивании .и без доступа влажного воздуха в 2,0 мл 4М раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, через 45 мин добавляют 20 мл эфира, выпавший продукт отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром, перекристаллизовывают из смеси абсолютных этанола и эфира и получают 0,29 г (85%) Ы- М-глицил -Оп - хлорбензилгидроксиламин - гидробромида. Т. пл. 152-154°С.

Вычислено, %: С 35,8; Н 4,1; N 11,4; С1 9,6; Вг 21,7.

Найдено, %: С 35,9; Н 4,2; N 11,5; С1 9,7; Вг 21,7.

Пример 10. Ы-(М-трет-Бутилоксикарбонил-а-аминоксипропионил) - О-п-хлорбензилгидроксиламин.

1,73 г (3,8 ммоль} пентахлорфенилового эфира N-ct-rper - бутилксикарбониламиноксипропионовой кислоты растворяют в 15 мл сухого диоксана и смешивают с 0,82 г (,1 ммоль О-/г - хлорбензилгидрокоиламин - гидрохлорида. Раствор охлаждают до 10°С, добавляют по каплям при перемешивании 0,59 мл (4,2 ммоль) триэтиламина, выдерживают в течеиие ночи, выпавший гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в 10 жл этилацетата, промывают раствор 3X3 мл 1 н. раствора соляной кислоты, экстрагируют 2X3 мл воды. После высушивания раствор упаривают в вакууме досуха и получают 1,2 г целевого продукта в виде густого сиропа.

0,48 г (1,4 ммоль полученного продукта растворяют в 4,0 лл 4 М раствора хлористого водорода в этилацетате и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Раствор смешивают с 10 мл сухого эфира, кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси абсолютных этанола и эфира и получают 0,34 г (87%) Ы-(а-ам«ноксипропиоН|Ил)0-/г-хлорбензилгидроксиламин - гидрохлорида. Т. пл. 197-201°С; а о -+58°С ( этанол).

Вычислено, %: С 42,8; Н 5,0; С 45,2.

Найдено, %; С 42,8; Н 5,0; G1 25,2.

Пример 11. N-Аминоксиацетил-О-д-нитробензилгидрокоиламин-гидрохлорид.

Раствор 2,25 г (0,011 ммоль О-п-нитробензилгидроксиламин-гидрохлорида в 30 мл абсолютного диоксана смешивают с 1,54 мл (0,011 моль тряэтиламина, гидрохлорид трнэтиламина отфильтровывают, ф- льтрат смешивают с 4,89 г (0,010 ммоль) пентахлорфенилового эфира Ы-грет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты и выдерживают 16 час при комнатной температуре.

После упаривания растворителя в вакууме при 50°С остаток растворяют в 40 мл этилацетата, промывают раствор последовательно 10 . 1 М раствора карбоната натрия, 10 мл воды, 3X10 М:Л 0,1 «. соляной кислоты и экстрагируют 10 мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме, остаток растворяют в IQ мл 4 М раствора хлористого водорода в этилацетате и перемешивают 20 мин при комнатной температуре без доступа влажного воздуха. К смеси добавляют 20 мл абсолютного эфира, кристаллы отфильтровывают и пер-екр-исталлизовывают из смеси этанол-эфир. Получают 1,72 г (62%) целевого продукта, т. пл. 176-180°С; Rf 0,18.

|Вычислено, %: С 39,0; Н 4,4; С1 12,8.

Найдено, %: С 39,2; Н 4,5; С1 12,9.

Пример 12. Ы-АмиНоксиацетил-О-бензилгидроксиламин-гидрохлорид.

Из 4,39 г (0,010 моль} пентахлорфенилового эфира Ы-грег-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты и 1,75 г (0,011 моль) О-бензилгидроксиламин - гидробромида аналогично ггрймеру 11 получают 1,80 г (77,5%) целевого продукта,--т. пл. 163- f65°C;Rf 0,21.

Вьгаислено, %: С 46;5; Н .5,6; С1 -15,3.

Найдено, %: С 46,5; Н 5;8; С1 15,2.

Пример 13. М-(Ы-а-трет-Бутилоксикарбониламинокси - р - фенилпропионил)-О-этилгидроксиламин.

Аналогично примеру 11 мз 3,28 г (0,0062 моль) пентахлорфенилового эфира N-a - трет - бутилоксикарбониламинокси-р-фенилпропионовой кислоты и 0,64 г (0,0065 моль) О - этилгидроксиламин - Лидрохлорида после перекристаллизации из смеси этилацетат- гептан получают 1,45 г (73%) целевого продукта, т. пл. 94°С; а +64°( этанол); Rf 0,63.

Вычислено, %: С 59,2; Н 7,4.

Найдено, %: С 59,1; Н 7,5.

0,95 г (0,0029 моль) полученного вещества обрабатывают, как в примере И, 6,0 жл 4 М раствора хлористого водорода в этилацетате и получают 0,67 г (90,5%) Ы-а-аминокси-рфенилпропионил-О-этилгидроксиламин - гидрохлорида; т. пл. 149-152°С; .-f 25°С (с 0,5; этанол).

Вычислено, %: С 51,8; Н 4,7; С1 13,9.

Найдено, %: С 51,8; Н 4,8; С1 13,9.

Пример 14. N-a-Аминокси-р-фенилпропионил - О - « - додецилгидроксиламин - гидррхлорид..

Из 3,8 г (0,0062 моль) пентахлорфенилового эфира Ы-а-трег-бутилоксикарбониламинокси-р-фенилпропионовой кислоты и 1,55, г (0,0065 моль) О-п-додецилгидроксиламин-гидрохлорида аналогичио примеру 11 получают 2,03 3 (82%) целевого продукта, т. пл. 147152°С; Ы + 15,0° (с 0,9; 95%-ный этанол).

Вычислено, %: С 62,9; Н 9,3; С1 8,8.

Найдено, %: С 62,8; Н 9,4; С1 8,9.

Пример 15. N-DL-АминоксифенилацетилO-rt-хлорбензилгидроксиламин - гидрохлорид.

1,70 г (0,003 моль) теитахлорфенилового эфира Z)L-N - трет - бутилоксикарбониламиноксифенилуксусной кислоты аналогично примеру 11 обрабатывают 0,64 г (0,0033 моль) О-п-хлорбензилгидроксиламин - гидрохлорида и получают 0,80 г (77%) щелевого продукта, т. пл. 215-218°С.

Вычислено, %: С 52,5; Н 4,7; N8,2; С1 20,6.

Найдено, %: С 52,5; Н 4,8; N 8,1; С1 20,7.

Пример 16. Ы-(Ы-Глициламиноксйацетил) - О-п-нитробензилгидроксиламия - 1гидрохлорид.

Из 0,55 г {Q,OQ2 моль) N-аминоксиацетйлО-п-нитрОбензилгидроксиламин - гидрохлорида и 0,76 г (0,0019 моль) сложного пентахлорфениловаго эфира N-rper-бутилоксикарбонилглицина аналогично примеру 11 получают 0,46 г (70%) целевого продукта, т. пл. 234.- 236С.

Вычислено, %: С 39,5; Н 4,5; N 16,8; СПб,6.

Найдено, %: С 39,5; Н 4,6; N 16,9; G1 10,5.

Пример 17; Ы--(1 -Карбамиламиноксиацетил) -О-п-хлорбейзиЛгил&оксиламйн. 3,11 г (0,010 моль} К-ами110ксиацетил-0п. - хлорбензилридроксиламин - гидробромида растворяют в 10 мл воды, охлаждают до 5°С, смешивают с 10 мл 1 н. соляной кислоты, в течение 15 мня небольшими иорциями добавляют 0,90 г (0,0011 моль) твердого циаиата каЛ Я, персмсппгвают 30 мин при комнатной температуре, отфильтровывают кристаллы и промывают водой. Получают 2,15 г (79%) сырого продукта, т. пл. 121-123°С. После перекристаллизации из этанола получают 1,90 г (69,5%) N- (N - карбамиламиноксиацетил)0-«-хлорбензилг,идроксиламйна, т. пл. 130- 132°С. Вычислено, %: С 44,0; Н 4,4. Найдено, %: С 43,9; Н 4,4. Пример 18. К-(М-Ацетиламиноксиацетил)-0-я-хлорбензилгидроксиламин. 3,11 г (0,01 моль) N-аминоксиацетил-Оп - хлорббнзИлгидрокоиламин - апидробромида растворяют в 25 мл абсолютного пиридина, охлаждают до 5°С и смешивают с 1,40 мл триэтиламина, в течение 20 мин по каплям добавляют 0,80 мл (0,0113 моль) ацетилхлорйда и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют 75 мл воды, экстрагируют сначала 50 мл, а затем 2X25 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 2X50 мл воды, высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают 2,07 г (76,5%) целевого продукта, т. пл. 103-104°С. Вычислено, %: С 48,8; Н 4,1; N 10,4. Найдено, %: С 48,7; Н 4,2; N 10,3. Предмет изобрет-ения Способ получения производных а-аминоксиацетогидроксамовой кислоты общей формулыX - NH - О - СН - СО - NH - OY, где X - водород или ацил; ,R - водород, алкил, аралкил или арил; Y-алкил, Ci-С15-Циклоалкил, замещенный аралкил, арил или гетероцикл, нлиихкислотноаддитивных солей, или их оптически активных изомеров, отличающийся тем, что, производные а-аминоксикарбоновой кислоты общей формулы А - NH - О - СН - СО - В, где R имеет вышеуказанное значение; А-ацил, за-щитн-ая группа (если X - водород), предпочтительно бензилоксикарбонил или грег-бутилоксикарбонил; В - гидроксил, активирующая группа, предпочтительно дициклогексилкарбаэдииовая или пентахлорфеноксигруппа, галоид или азидная группа, обрабатывают производными гидроксиламина общей формулы iNH2OY, где У имеет вышеуказанное значение, отщепляют известными методами защитную группу А, или известными методами ацилируют по азоту, «ли разделяют полученный продукт известными методами на оптически активные изомеры, или действием кислоты переводят в соль.