Изобретение относится к способу получения Новых соединений, которые могут найти применение в медицине.
Используя известные в органической химии методы алкилирования гетероциклических соединений, например, алкилгалогенидами или алкилсульфатами, получают ряд новых соединений, обладающих ценной биологической активностью.
В предлагаемом изобретении описывается
производных тропан-3-ола
снособ получения общей формулы
Н,С- СН
I
НгС - СН - СН
где RI означает водород, алкильную или алкоксигрупну с I-4 атомами углерода, атом галогена;
R2 - водород, алкильная группа с 2-5 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода или метильная группа, если RI означает низщую алкильную или алкоксигруппу или атом галогена, или их четвертичных или кислотиоаддитивных солей, или их
2
оптически активных форм, заключающийся в том, что соединение обн1,ей формулы
RI
о
СН - СН.
I i
N}1 СН - ОС - СН
Н,С - СН - СНо
vH,
/
10
где RI имеет выщеуказанное значение, нодвергают взаимодействию с соединением общей формулы
5
R2-X,
где Rs имеет выщеуказанное значение, X - атом галогена, радикал серной или сульфоновой кислоты, и целевой продукт вы0деляют, или нереводят в четвертичную или кислотноаддитивную соль, или разделяют на оптически активные формы известным способом. Реакцию обычно проводят в инертном органическом растворителе, например ацетоне, низщем спирте, ацетонитриле, бензоле, толуо5ле, нри температурах между комнатной и кипения реакционной смеси, целесообразно в присутствии безводного акцептора кислоты - карбоната натрия или калия. Алкилирование можно проводить, например также смесью из альдегида и муравьиной кислоты или согласно другим обычным методом. Четвертичные или кислотноаддитивныо соли целевых соединений можно получать обычным образом. Таким образом осуществляют перевод третичны.х аминов в четвертичные, причем здесь R2 ил1еет вышеуказанные значения, кроме водорода, с обычными алкплирующнми средствами, предпочтительно алкилгалогенидом. Пример 1. Гидрохлорид N-изопронилнортронинового эфира а-фенилциклонентануксусной кислоты. 6,26 г (0,02 моль) нортроцинового эфира а.-фенилциклопентануксусной кислоты смешивают с 4,92 г (0,04 моль) изопронилбромида, 2,76 г безводного карбоната калия и 30 мл н-бутанола. Смесь нагревают с обратным холодильником, размешивая в течение 49 час. Затем растворитель отгоняют под вакуумом, остаток смешивают с простым эфиром и неорганические соли отсасывают. В результате обработки эфирного раствора метанольной соляной кислотой получают гидрохлорид, который нерекристаллизовывают из ацетона - простого эфира; т. пл. 199-201°С. Пример 2. Гидрохлорид К-этилнортроиинового эфира а-фенилциклопентануксусиой кислоты. 6,26 г (0,02 моль) портропинового эфира сс-фенилциклопентануксусной кислоты и 2,18 г (0,02 моль) этилбромида растворяют в 30 мл ацетонитрила. В этом растворе суспеидируют 2,12 г безводного карбоната натрия и затем раствор нагревают до кинення. По истечении 90 мин еще раз добавляют 1,1 г этилбромида и 1,1 г безводного карбоната натрия. По истечении трехчасового периода реакции под вакуумом проводят сгущение, остаток смеипшают с простым эфиром и неорганические соли отсасывают. Эфирный раствор промывают пебольшим количеством воды, сушат над безводным сульфатом натрия и обработкой эфирной соляной кислотой получают гидрохлорид. После перекристаллизации из ацетопа/нростого эфира получают 5,72 г (75,5% от теории) гидрохлорида N-этилнортропинового эфира а-фенил - циклопентануксусной кислоты; т. нл. 98-н200°С. Пример 3. Гидрохлорид троиинового эфира к-о-толилциклопентапуксусной кислоты. 6,55 г (0,02 моль) нортронинового эфира а-о-толилциклопентануксусной кислоты, 2,4 г (0,052 моль) муравьиной кислоты и 0,8 г параформальдегнда нагревают в течение 1 час над кипящей водяной баней. После охлаждения основание освобождают конц. аммиаком и экстрагируют простым эфиром. После сгущения высушенного над безводным сульфатом натрия раствора получают 6,08 г (89% от теории) тропинового эфира а-о-толнлциклопентануксусной кислоты, которую эфирной соляной кислотой обычным образом переводят в гидрохлорид, т. пл. 206-208°С (ацетон -простой эфир). Аналогичным образом получают следующие соединения: гидрохлорид N -изопронилнортропинового эфира а-фени.1циклопентануксусной кислоты; гидрохлорид N-этилнортропинового эфира а-фенилциклонентан уксусной кислоты; гидрохлорид N -этилнорпсевдотропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты; гидрохлорид N - изопропилнортропинового эфира а- (п-хлорфенил) -циклопентануксусной кислоты; гидрохлорид N -изонропилнортропинового эфира сс-фенилциклоиентануксусной кислоты; гидрохлорид N - циклопропилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты. Пример 4. Метобромид N-изопропилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты. 35,55 г (О, 1моль) N-изопропилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты (нолученный согласно примеру 1) в 200 мл ацетона нри размешивании подвергают взаимодействию с 20 г (0,21 моль) метилбромида при комнатной температуре. По истечении 20 час длительности реакции отсасывают отделившийся во время реакции четвертичный продукт. Выход 36 г (80% теории); т. пл. 252-254°С (разложение из снирта - нетролейного эфира). Пример 5. Метобромид N-этилнортроиинового эфира а-фенилциклонентануксусной кислоты. 14,8 г (0,043 моль) N-этилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты с 8,25 г (0,087 моль) метилбромида в 40 мл ацетонитриле при комнатной температуре доводят до реакции. По истечении 2 час кристаллизат отсасывают н несколько раз иерекристаллизовывают из ацетона. Белые кристаллы; т. пл. 256-257°С (разложение). Выход 7 г (37% от теории). Пример 6. Метобромид N-нзопропилнортронинового эфира ее-(ге-хлорфенил)-циклопентануксусной кислоты. Полученное в примере 5 основание с избыточным метилбромидом в ацетонитриле при комнатной температуре оставляют стоять в течение 5 час. Переработка метобромида происходит описанным в примере 2 образом; т. пл. 258,5-261,5°С (из ацетонитрила). Пример 7. Метобромид N-циклопронилнортронинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты. 4,5 г (0,013 моль) N-циклопропилнортрониового эфира сс-ф|енилциклопентануксусной кислоты растворяют в 30 мл ацетона и с 50 мл 0%-ного ацетонного раствора метилбромида (ОД моль) в течение 4 дней в закрытом виде ставляют стоять нри комнатной температуре. о истечении дальнейших четырех дней нри 0°С отсасывают отделившийся метобромид. ыход 5 г (87,5% от теории); т. пл. 239-241°С (изопронанол).
Пример 8. Этобромид тропипового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты.
Раствор из 7,9 г (0,024 моль) тропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты и 6,55 г (0,06 от моль) этилбромида в 50 мл ацетонитрила размешивают в течение 22 час при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы 6,6 г (62,7% от теории) иерекристаллизовывают из спирта; т. пл. 269-271°С (разложение).
Пример 9. Гидрохлорид нортролинового эфира (+) или ()-а-фенилциклопентануксусной кислоты.
179 г (0,57 моль) нортропинового эфира рацемической а-фенилциклоиентануксусной кислоты и 85,5 г (0,57 моль) -(-(-)-винной кислоты в горячем состоянии растворяют в 1300 мл метанола и образовавшиеся ири охлаждении кристаллы перекристаллизовывают из метанола до получения постоянной точки плавления и величины угла вран1,ения. Выход 52,2 г; т. пл. 199-200°С (разложение): -20° (, диметилсульфоксид).
Из маточных растворов аналогичным образом через основание с D(-)-винной кислотой получают тартрат ()-основания. Выход 50,7 г; т. пл. 198-200°С (разложение); txJ +20° (, диметилсульфоксид).
Освобожденные от обоих тартратов энантиомерные основания обычным образом переводят в гидрохлорид.
A.Гидрохлорид нортронинового эфира (-)а-фенилциклоиентануксусной кислоты; т. пл. 225-227°С (спирт -простой эфир); етЦ -
35° (С 5, спирт).
B.Гидрохлорид нортропинового эфира ( + ) -а-фенилциклопентануксусиой кислоты; т. пл. 224,5-226,5°С (спирт-простой эфир); а 28+35 (С 5, спирт).
Аналогично описанным примерам получают приведенные ниже соединения.
Соединение
Этобромид N-этилнортронинового эфира ос-фенилциклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид N-пропилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты
Этобромид N-изоцропилнортропинового эфира от-фенилциклонентануксусной кислоты
Метобромид N-изопропилнортронинового эфира (птолил) - циклопеитануксусной кислоты
Гидрохлорид N-изопропилнортронинового эфира (мтолил)- циклопентануксусной кислоты
Метобромид N-изопропилнортронинового эфира (мПродолжение
толил) - циклонентануксусной кислоты
Гидрохлорид N-изоироиилнортронинового эфира а-(отолил) - циклоиентануксусной кислоты
Метобромид N-изопропилиортропинового эфира а.-(отолил) - циклонентануксусной кислоты
Гидрохлорид N-нзопропилнортроиинового эфира а-(охлорфенил) - циклопентануксусной кислоты
Метобромид -изо1 р011Илнортронинового эфира а-(охлорфенил) - циклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид N-изопропилиортроиинового эфира а-(мметоксифенил) - цнклопеитаиуксусной кислоты
А етобромид N-изопропилиортроиинового эфира х-{мметоксифенил) - циклопентаиуксусной кислоты
Гидрохлорид -изопропилнортропинового эфира ( + )-афенилциклопеитаиуксуснойкислоты; aJo --{-34° (С 5, этанол)
Гидрохлорид N-изопроиилнортронинового эфира (-)-афенилциклопентануксуснойкислоты; -34° (С 5.
этанол)
Метобромид N-изоиропилиортропинового эфира ( + )-афенилциклопентануксусиойкислоты; (xf +30° (С 5, этанол)
Гидрохлорид N-циклогексилнортропинового эфира сх(лг-толил) - циклоиентануксусной кислоты
Гидрохлорид тропинового эфира а-(о-толил)-циклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид Ы-грег-бутилнортроиинового эфира а -фенилциклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид N-этилнортропинового эфира а-(о-толил)циклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид N-нзобутилнортропинового эфира а-фенилциклоиентануксусиой кислоты
Гидрохлорид исевдотроиинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты
П
Метобромид псевдотропи нового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты
Метобромид N-изопропилнортропинового эфира (-)а- фенилциклопентануксусной кислоты; -30° (С 5, этанол)
Предмет изобретения
1. Способ получения производных тропан-3ола общей формулы
СН -СНз О IIII
N-R2 СН-ОС-Ш II
СН - Ша
Н /
где RI означает водород, алкильную или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, атом галогена;
R2 - водород, алкильная группа с 2-5 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода или метильная группа, если iRi означает низшую алкильную или алкоксигруппу или атом галогена, или их четвертичных или кислотноаддитивных солей, или их оптически активных форм, отличающийся тем, что соединение общей формулы
.Hi С СН
где RI имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы
R2 -X,
где R2 имеет вышеуказанное значение, X - атом галогена, радикал серной или сульфоновой кислоты, н целевой продукт выделяют, или переводят в четвертичную или кислотноаддитивную соль, или разделяют на оптически активные формы известным способом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде инертного органического растворителя при температуре между комнатной и температурой кипения реакционной смеси в присутствии безводного акцептора кислоты.
