СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-СУЛЬФАНИЛАМИДО-2,6-ДИМЕТОКСИПИРИМИДИНА Советский патент 1970 года по МПК C07D239/69 

Известен способ получения 4-сульфаннлам,ндо-2,6-д,иметокснинрнм ИД ина, заключающийся в обработке 4-амино-2,6-дихлорпирим;идииа метилатом натрия с последующей конденсацней 4-амино-2,6-диметоксип1Иримидт1на с п-ацетиламинобензолсульфохлоридом в среде иирлдииа. После удаления пиридина продукт гидрол:изуют щелочными гидроокнсялги и 4-.сульфаниламидо - 2,6 - диметоксипиримидин выделяют иутем превращения щелочного раствора в КИСЛЫЙ, очищают иоследний с применением активированного угля и нейтрализуют аммиаком.

С целью упрощения технологического процесса и повыщения качества продукта, предложен сиособ получения 4-€ульфаниламидо2,6-диметок.сипиримидина, заключающийся в обработке 4-амино-2,6-дихлорпиримидина гидроокисью щеЛОчного металла при молярном соотнощении компонентов 2,5-3,5 в воднометанольном растворе при температуре кинения раствора. Полученный 4-амино-,2,6-димепоксиниримидин конденсируют с п-ацетиламинобензолсульфохлоридом в среде у- ш Р-ПИКОлина, разбавленного толуолом «яи хло.рбензолО:М с последующим выделением 4-сульфанила-мидо-2,6-димето.ксипирим1идина через его натриевую соль.

рия н 5 вес. ч. 90%-пого 4-амино-2,6-дихлорииримидина. Реакционную массу нагревают в течеште 3 час, непрерывно перемещивая. После охлаждения до отфильтровывают выпавший 4-амино-2,6-д1 метоксипиримидин и промывают водой. После охлаждения фильтрата получают другую фракцию 4-амино-2,6диметоксипиримидина, которую изолируют аналогично первой. Получают 3,4 вес. ч.

4-амино-2,6-диметоксиииримидина с чистотой 96% и т. ил. 148-150 С. Выход 78,5% от теоретического.

К 12 вес. ч. 4-ам11ио-2,6-диметоксннирпмидина, растворенным в 56 вес. ч. безводного пиридииа, добавляют в течение 2 час, сильно перемешивая При температуре 25°С, 20 вес. ч. свежеперекристаллизовапиого сухого я-ацетиламинобензилсульфохлорида. Темнературу конденсации, которая продолжается

12 час, ноддерживают в нределах 20-25°С, затем отгоняют инридин при пониженном давлении, не допуская повышения темиературы выше 60°С. Остаток растворяют в 150 вес. ч. 8%-ного

раствора гидроокиси натрия и нагревают при 70-80°С в течение 3 час с одновременной отгонкой остатка шфидина нри пониженном давлении. После отгонки 50 вес. ч. азеотропной смеси вода-пиридин раствор охлаждают

углем. После отфильтро)зания угля фильтрат охлаждают до 5°С и 1размешивают. Выпадает натрИевая соль 4-сульфаН11ламидо-2,6диметокаилиримидина, затем постепенно добавляют 35 вес. ч. хлористого патрия. РеакЦиО(Нную массу охлаждают до 2°С, отфильтровывают натриевую соль, промы.вают насыщенным раствором хлористого патрпя, температура которого нилче .

Выделенную соль растворяют в 400 вес. ч. воды, обесцвечивают активированным углем и осаждают чистый, белый 4-сульфанила,мидо - 2,6 - диметоксипиримидин подкислеиием 10%-ВОЙ соляной кислотой до ipH 6,2-6,5, осадок промывают водой -и сушат. Получают 20 вес. Ч. чистого, белого 4-сульфаниламидо2,6-ди,метокснпирид1гаа, т. :пл. 202-204°С. Выход 83,4% от теоретического, считая иа исходный 4- амино-2,6-диметоК,:: пиримидин.

Пример 2. В 34,8 пес. ч. 80-90%-ного метанола растворяют 2,7 вес. ч. 4-амлно-2,бдихлорниримидина (90%-ного). Смесь нагревают в автоклаве при 100-120 0 в течеиие 1 час. Затем охлал дают и отф-пльтровывают выпавший хлорлстый натрий, который промывают метанолом на фильтре под давлением. Фильтраты объединяют л отгоняют метанол, добавляют 15 вес. ч. езды, охлаждают до 20°С и отфильтровывают выпавший 4-a.MiJHO2,6-днметоксипиримидин, который промывают водой, фильтруют И сушат. Выход составляет 3,85 вес. ч. 4-амино-2,6-д 1Метоксипиримид:ииа с чистотой 99%, т. пл. 50-15ГС, 91% от теоретического выхода.

12 вес. ч. 4-амино-2,6-диметоксип1ирнмидпна конденсируют с 20 вес. ч. л-ацетнлам-пнобензолсульфохлорнда ;и обрабатывают как в -примере 1.

Остаток после отгонки пиридина растворяют в 150 вес. ч. 8%-ного водного раствора гидроокиси натрия и нагревают при 70-80 0 в течение 3 час с одновременной отгонкой под уменьшенным давлением остатков пиридина. После отгонки 50 вес. ч. азеотропа вода-пирндин раствор охлаждают до 50-60°С и обесцвечивают активированным угле.м. Фильтрат охлаждают до 5°С и при этой температуре выпадает осадок натриевой соли 4-сульфаш ламидо-2,6-диметоксипиридина. Остаток высаливают после охлаждения пр;и 0°С и добавляют 10-15 вес. ч. 40%-иой NaOH. Отфильтрованную натриевую соль 4-сульфаниламидо-2,6-диметоксипиримидииа промывают насыщенным раствором хлористого натрия при 0°С и затем Поступают как в примере 1.

Получают 19,6 вес. ч. белого чистого 4-сульфа«илам;идо-2,6 -диметоксипиримидина, т. пл. 202-204°С. Выход 81,3% от теоретического, считая на исходный 4-амино-2,6-димет оке и пиримидин.

Пример 3. Смесь 10.4 вес. ч. 4-а:МПНо-2,6дихлорпиримидина (90%), 16,1 вес. ч. 40%-ного водного раствора гидроокиси натрия и 71 вес. ч. метанола нагревают при температуре кипения в течепие 2 час. После

охлаждения до комнатной температуры of фильтровывают выпавший хлористый натрий, который промызают на фильтре метанолом. От объедппеипых фильтратов отгоняют метаиол. К остатку добавляют 300 вес. ч. воды и после охлаждения фильтруют выпавшпй 4-амиио -2,6 - диметоксипиридин. Промывают водой и сушат, получают 8,1 вес. ч. продукта, т. пл. 149-150 С с чистотой 98%. Вы.ход 90% от теоретического.

К приготовленной смеси 12 вес. ч. р- и у-пиколина, 40 вес. ч. хлорбензола и 12 вес. ч. 4-ампно-2,6-диметоксипиримидина добавляют постепенно 20 вес.ч. я-ацетиламинобензолсульфохлорида, поддерживая во время добавления температуру не выше 25°С, затем перемешивают смесь в течение 12 час при 25°С. Хлорбензол и небольшой избыток fj- и Y- HKOлииа отгоняют в вакууме при те.мпературе не

выше 60°С. Остаток после отгонки растворяют в 150 вес. ч. 8%-ного водного раствора гидроокпси патрия, нагревают в течение 3 час при 70°С и одновремсиио иод уменьшенным давлением отгоняют азеотроп вода-пиколин.

Охлаждают раствор до - 50°С и обесцвечивают его активированным углем. Уголь отфильтровывают. Фильтрат охлаждают до 5°С и, размешивая, позволяют выпасть натриевой соли 4-сульфаниламндо-2,б-ди.метокаипиримидина, а затем добавляют постепенно 35 вес. ч. хлористого натрия. После охлаждения до -5°С полученную натриевую соль фильтруют п промывают насыщенным раствором хлористого натрия при темиературе ниже 0°С.

Выделенную соль растворяют в 400 вес. ч. воды, обесцвечивают активированным угле.ч и осаждают чистый 4-сульфаниламидо-2,6-дяметоксивиримидин окислением 10%-,ной соляной кислотой до рП в пределах 6,2-6,5. Промывают водой и получают 18,8 вес. ч. чистого белого 4-сульфаниламидо-2,6-диметоксипиримидина, т. пл. 200-202°С. Выход 78,3% от теоретического, считая на исходный 4-амиио2,6-диметоксипиримидин.

Пример 4. В 34,8 вес. ч. 99%-ного метапола растворяют 6,01 вес. ч. гидроокиси калия и добавляют 5 вес. ч. 4-амино-2,6-дихлориирпмпдина (90%). Смесь нагревают в автоклаве при 100-102С в течение 1 час. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают хлористый , который промывают метанолом. К остатку после отгонки метанола добавляют 30 вес. ч. воды и

при температуре 20°С отделяют выиавший 4-амино-2,6-диметоксиппрИмидии. Промывают водой, сушат п получают 3,77 вес. ч. 4-амино2,6-диметоксипир- 1мидпна С чистотой 98%, что составляет 88% от теоретического выхода;

т. пл. 150-152°С.

К ириготовлеиио смеси 12 вес. ч. р- и уПИколина, 30 вес. ч. толуола и 12 вес. ч. 4-амино2,6-диJ IeтoкcIlппp)i.мндинa добавляют постепенно 20 вес. ч. л-ацетиламинобензилсульфо525°С Б течение 12 час, непрерывно перемешищая. Толуол и небольшой избыток р- -и у- иколп«а ОТГ01НЯЮТ в вакууме при температуре не выше 60°С. Затем поступают -согласио приме-5 ру 1. Получают 19,6 вес. ч. 4-сульфаниламидо-2,6диметокои.пир.и.мида-ша, т. пл. 200-202°С,81,6% от теоретического выхода, считая на Исходный 4-а1м:ино-2,6-диметокоИПи.рим.идин.10 Предмет и з о о р е т в н и я Способ получения 4-сульфаиила;мидо-2,б-диметоксилиримидина путем обработки 4-амино62,6-дихлорпиримндина гадрсю,ки€ью щелочного металла с последующей кондевсадиен 4-амино-2,6-диметоксипири.мидина с п-ацетлла.машобензолсульфохлоридом в присутствии орга.Еического растворителя из ряда аминов, «априм-ер пиридина, и выделением по.т)чен,ного 4-сульфаниламидо-2,6-диметоксип:Ир31миди«а через его -натриевую соль, отличающийся тем, что, -с целью упрощения технологического процесса « повышения качества продукта, обработку 4-амино-2,6-дихло.рпир:И|Мидина проводят в водно-л1ета1нольном растворе при кипячении и молярном соотношении компонентов 2,5-3,5.