Изобретение относится к способам по лучения новых производных сульфаняламида, которые могут иайти применение в фармацевти-чеокой Промышленности.
Предложенный способ .получения «овых производных сульфаниламида общей формулы
NH
HgNSOpN
где R - аякил с числом атомов углерода 1-5 или моноЦиклоалифатический углеводородный остаток с максимальным числом атомов углерода от 3 до 10, заключается в том, что производное сульфокислоты общей формулы
ЮЛ
II
радикал, дающий при гидролизе, восстановлении или восстановительном расщеплении аминогруппу, подвергают реакции обмена с амином общей формулы
NH,N
HI
Nгде R - Имеет вышеуказанные .Значенил, с последующим выделенИем .целевого
продукта как такового или IB виде
соли известным способом. В соединениях общей формулы Г R представляет собой ал-кил, например метил, этил, пропил, изопропил, (бутил, изобутил, вторбутил, грег-бутил, пентил, изопентил, 1,1-аиметиллролил, 2,.2-диметилпропил, или МОНОциклоалифатический углеводородный остаток, например, диклопротил, диклопропнлметил-, циклобутил, цикло.бутилметил,, циклопеитил, циклопентплметил, даклогексил, циклогексилметил, циклогексилЭтил, . . циклогептил, циклогептилметил, циклооктилмегил, ИИКЛОНОНИЛ, циклодецил, 2-|Циклопентен-11 -ил, 2-циклогексен- 1-ил, З-цнклогексен-1-ил, 3-меил-5- 130пропил-2-циклогексен-1-11Ли 4-циклооктеН-2-ил)По предлагаемому спосо-бу обмена проводят преимущественно в .присутствии инертного органического растворителя, смеводой, в. присутствии или стсутствИИ воды. Инертными орга.ническил1И. растворителями для этой дели служат, на. п-ример, такие углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, хлорированные углеводороды, в частности метиленхлорид, и низшие кетоны, например ацетон или метилэт.илкетои. В качестве агента, связывающего кислоту, можно применять неорганические основания или соли, например гидроокись щелочного металла, а также а детат, 6«Kapi6oHaT, карбонат и фосфат щелочного металла. Можно иопользовать также окись кальция,, карбонат кальция, а так|же фосфат кальция и карбонат магния, iB .качестве органических оснований отриМ:еняют пиридин, триметил- или триэтиламин, N, М-д-низопропилметиламин или коллидин. Эти соединеиия, введенные в избытке, можно использовать также в качест1ве растворителя. Замена радикала X исходного продукта реакции на сво1бод«ую аминогруппу (в результате чего продукт превращается в соединение общей формулы 1) осуществляется в зависимости от природы этого радикала путем гидролиза, восстановления или восстановительного расщепленияРадикал X, переводимый путем гидролиза в свОбодную аминогруппу, может быть например, ацетамидной группой. Кроме того, этот радикал может представлять собой остатки низших алкоксикарбониламинов, например этоксикарбонильную груипу, остато к арило.ксикарбониламина, в частности феиоксикар1бониламинный или арилметоксикарбониламинный остаток, например бензилоксикар-бониламинный, или остаток соответствующих ороизводных тиоугольной кислоты. Гидролиз можно осуществлять, например, в кислой среде нагреванием в разбавленной метанолом соляной кислоте; в случае, когда X-алкоксикарбониламинный остаток, гидролиз Проводят с помощью 1-2 н. раствора едкого натра. Примером радикала X, переводимого в аминогруппу восстановлением, является нитрогрупла, а переводимого путем восстановительното расщепления - фенилазо- или п-тметиламинофенилазогруппы. Восстановление редикала можно проводить каталитически, например, при помощи водорода в присутствии никеля Ренея, палладиевой или платиновой черни, в инертном растворителе в частности этаноле. Используют также другие способы восстановления, например восстановление нитрогруппы или восстановительное расщепление азогруппы при помощи железа в уксусной или соляной кислоте. Примерами исходных веществ формулы III являются 1-мет1ИЛ-, 1-этил-, ЬпропилЬизопропил-, 1-бутил-, 1-изобутил-, 1-1фторбу ТИЛ-, Ьгрег-бутил, 1-пентил-, 1-изопентил I- (1,1 - диметилпропил) -, I - циклопропил1-циклопрОПИлметил-, 1-циклобутил-, Т-цик обутилметил-, 1-циклопентил, Ьдиклопентилетил-, 1-циклогексил-, I-циклогексилметил-, -(2-ди.клогексил9тил)-, 1-диклогептил-, Ьцикогептилметил-, 1-1ДИ;клононил-, 1-диклодедил-, -циклопентен-11-1Ил-, 2-11даклоге1Ксен-11-ил, 3-цик10Т)е;кое|н-)1 -ил, |2-|метил-12-1И1И Клоге1Коен-(1 -ил-, -М1етил-2-циКлоге|ксен -;1 -ил. Заменил-б-«sonipo|И1л-2-|ДикЛ)0)геиоенч1 -ил- и 4-и(И.кло10 Ктен-il -иш2-.а1М(И|Но-2-и1мидааО,лин. 1-Метил-, 1-|Циклогексил- и I- (2-циклоге«силэтил)-2-аминоимидазолин описаны в литературе. Другие соединения получают аналогичным способом, исходя из R-замещенных этилендиаминов. Эти Ы-замещеш1ые этилендиамииы превращают, например, при взаимодействии с сероуглеродом в 1-замещенные 2-имидазолидинтионы, которые с йодистым метилом дают соответствующие замещенные 2-метил-тио-2-имидазолинйодиды. Последние при. реакции с аммиаком образуют соединения, соответствующие общей формуле III. По второму способу эти соединения получают путем конденсации N-замещенных этилендиаминов с хлористым цианом. Третий опособ состоит в том, что N-замещенный этилендиамин превращают солью 5-метил«зотиомочевины в соответствующую соль N-(2 - замещенного аминоэтил) - гуанидина, которую нагреванием переводят в соответствующую соль 1-замещенного 2-аминоимидазолина. Четвертый способ аналогичен получению известного 1-додедил-2-аминоимидазолина и. предусматривает взаимодействие 2-иминоимидазолина с галогенидом низшего алкила или пригодным для этой цели монодиклоалифатическим галогенидом. (Пример 1. а) К раствору 198 г гидроокиси натрия в 2 л воды добавляют частями 355 г 1-бутил-2 -амино-2-имидазолингидрохлорида. Затем в течение 15 мин прикапывают раствор 443 г /г-нитробензолсульфохлорида IB 2 л ацетона и нагревают иолученнук; реа-юдионную смесь красного двета 3 час npt 70°iC; при этом адетон отгоняется. Ост.ато охлаждают льдом и сырой продукт вакууми руют. Для очистки его обрабатывают 2 л 2 н соляной кислоты. Затем отфильтровываю от нерастворенной части, промывают водо и выделяют свободное основание из соляно кислого раствора путем выливаниЯ его i смесь льда и коидентрированного аммиака Осадок отсасывают, промывают водой и пе рекристаллизовывают из бензола. Получен ный чистый 1-(п-аитрофенилсулвфонил-2-ими но-3-|бутилимидазолиНплавится пр: 98-99°С. б) Растворяют 390 г нитросоединени (щригатовдбние его qoHcaHo в п. а), в 15 . дитанола и восстанавливают нитрогрупп в присутствии платиновой черни (5% плати ны) водородом при 20°С и нормальном дан лении. Затем отфильтровывают от катализг тора и промывают остаток на фильтре етг НОЛОМ. Далее выпаривают фильтрат в ваку ме, растворяют остаток (сырое основание)
i л 2 н. соляной кислоты, отф.ильтрОВывают от растворимой части и промывают водой. При добавлении 2 н. раствора едкого натра из солянокислого фильтрата выпадает чистое кр.псталлическое основание. Его отсасывают на фильтре, промывают водой и высушивают в вакууме при 90°С. Полученный таким обра3 о .м 1 - су л ь:ф а н и л -2- и м иио -3 -бу ти ли м ид аз о л ин плавится при 179-18ГС.
Пример 2. а) К 20,5 г 1-циклогексил-;2-амипо-|2-имидазолингидрохлорида добавляют 60 мл 5 н. pacTiBOpa едкого натра и 30 г льда и приливают к смеси раствор 26 г я-нитробензолсульфохлорида в 100 мл ацетонаСырой 1 - (/г-нитрофепилсульфонил) -й-нмнпо-3-|Ц,иклогексилимидазоЛИн сразу выкристаллизовывается. Его отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из небольшого количества этанола; т. пл. 160-16ГС (с разл.).
i6) 35,2 г питросоединения, полученного по п. а, растворяют в 1 л этанола и гидрируют в присутствии налладиевой черни (50% палладия) водородом при 20°С « нормальном давлении. Затем отфильтровывают от катализатора, промывают цитанолом и фильтрат выпаривают в вакуум.е. После перекристаллизации остатка из смеси диоксан-вода получают 1-сульфанпл-2-имино-3-циклогексилимидазолин, т. пл. 181 -183°С.
Пример 3. а) 10,0 г 1-1бутил-2-амино-2«мидазолингидрохлорида добавляют к раствору 5,5 г гидроокиси патрня в 55 мл воды. Полученный прозрачный раствор смешивают с 15 г л-ацетиламиНОбен:Золсульфохлорида, растворенного в 100 мл теплого ацетона, в результате чего реакционная смесь подогревается и ;вьшадает .плотный белый осадок. Смесь нагревают 0,5 час при 90-95°С И затем сгущают в вакууме. Оставшуюся смесь кристаллов и маточного раствора отсасывают, промывают водой п перекристаллизовывают из 1 л этанола. Получают бесцветный п - (2-имино-3-(бутил-1 - имидазолидинилсульфонил)-а1цетанилид, т. пл. 243-244°С.
б) 15 г производного ацетанилида, при.готовлеггного по п. а, нагревают в течение 1 час при 80°С в 50 мл 2 н. соляной кислоты. Зате.м охлажденный до 20°С раствор подщелачивают 2 н. раствором едкото натра, а выпадаюш,ий осадок отсасывают и промывают водой. Остаток после фильтрования перекристаллизовывают из этанола и получают 1-сульфани:лил-2-имино- 3 -бутилилтдазолидин, т. пл. .
Пример 4. а) 10,0 г 1-бутил-2-амино-2имИдазолинтидрохлорида Д0(бавляют к раствору 5,5 г гидроокиси: натрия в 55 мл воды. Полученный прозрачный раствор смешивают с 12,5 г Л-метоксикарбони-лсульфанилхлорида в 100 мл ацетона. Раствор очень быстро окрашивается в желтый цвет, после чего сразу выпадает плотный бесцветный осадок. Затем в смесь добавляют 100 мл воды, осадОК отфильтровывают и промывают водой. Перекристаллизованный из .метанола чистый этиловый эфир я-,(2-.имино-3-бутил-11-иМИдазолИдинилсульфонил)-карбоновой кислоты плавится при 198-900°С.
5 6) 17,7 г соединения MeTOKCHKap6oHHvTa, приготовленного по н. а, кипятят с Обратным холодильником 1 час в 100 мл 90%-пого метанола, который содержит 6 г гидроокиси натрия. Полученную реакционную смесь сгущают в вакууме и смешивают с 50 мл воды. Затем отсасывают образующийся кристаллический осадок и промывают его 100 мл воды. Полученный таким образом 1-сульфанилил-2-имипо-З-бутилимидазолидин после перекристаллизации из этанола плавится при 179-181°С.
Пример 5. Пз 10 г 1-втор-|буТЦЛ-2-аминО-2-имидазолингвдрохлорИда и 15 г п-ацетиламинобензолсульфохлорида по методике, описанной в примере 3 а, получают 4-(2-имИ0 ио-3-бгор - бутил - 1 - имидазолидинилсульфонил)-ацетанилид, т. пл. 250-25ГС. Полученный продукт гидролизуют по примеру 36 до 1-сульфанилил-2-им№но-3-0го/7-бутил мидазолидина, т. пл. 173-:173,5°С.
5 Пример 6. а) 13,5 г 1-метил-2-амнно-2имидазолингидрохлорида растворяют в 150 жл воды н смешивают с 14 г гидроокиси натрия. Затем добавляют раствор 23,4 г я-ацетиламинобензолсульфохлорида в 300 мл ацетона,
0 причем реакционная смесь нагревается и выпа.дает плотная смесь кристаллов ц маточного раствора. Смесь выдерживают 1 час с обратным холодильником, охлаждают и разбавляют 250 мл воды. Кристаллы отфильтра35 вывают и перекристаллизовывают из смесИ диметилформамид-вода- 1-(я-Ацетами1Дофенилсульфонил)-2-ими«о-3 - метилимидазоли дин плавится при 278-279°С.
б) 29,6 г 1-(я-ацетамидофенилсульфО
40 н и л) - 2 -им ино -3 - м е т и л и ми д а з о л идии а р аств о ряют в 240 мл 2 н. соляной югслоты и нагревают 30 мин при 80°С. После охлаждения раствор смешивают с 300 мл 2 н. раствора едкого натра. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанолвода. Чистый 1-суль.фанплил-2и м и н о -3 -:м е т и л и м и д азо ли дин п л а ви тс я при 209-210°С.
Пример 7. Аналогично примеру 66 из
0 14,9 г 1-этил 2-амино-2-имидазолингидрохлорида в 150 мл воды и 10 г раствора едкого натра с 23,4 г я-ацетиламинобензолсульфохлорида в 300 мл ацетона получают 1-{п-ацетамидофенилсульфонил)-2-имино-3 - этилими55 дазолидин (т. разл. 250°С), который нагреванием с 2 н. соляной кислотой при 80°С в течение 30 мин омыляется до 1-сульфанилил-2-.имино-3-этилимидазолидина, т. пл. 172 - 173°С.
60
Пример 8. Аналогично примеру 66 из 20,2 г 3-:Циклогексен-:1-ил-2-амино-2-имидазолингидрохлорида в 150 мл воды и 10 г раствора едкого натра с 23,4 г я-ацетамидобенют 1-|(«-ацетамид,0|фенилСулуфонИл)-2-им«но,-3-цикло геисен-1 -ил-имидазолидин, который путем :нагрбва1ния в течение 30 мин с 2 -и. соляной кислотой при 80°iC омыляется до 1-сулыфан.илил-12-имиНО-3 - цнклогексен- 1- илимидаэолидина-. Предмет .изобретеиия 1. Способ получения производных су.тьфаниламида общей формулы NH /-N-K Ч
R - алкил с числом углеродных атомов 1-5 или моноциклоалифатический углеводородный остаток с числом углерода от 3 до 1,0, отличающийся тем, что производное сульфокислоты Общей формулы
R имеет вышеуказанное значение, с
где 20последующим выделением целевого продукта как таковог-о или в виде соли известным способом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что, реакцию обмена ведут в присутствии а.гента, 25 связывающего кислоту, например гидроокиси натрия. радикал, дающий при гидролизе, восстановлении или восстановительном расщеплении аминогруппу, подвергают реакции обмена с амином общей формулы N--, HgN-xt I
