Способ получения производных индазола Советский патент 1976 года по МПК C07D233/46 C07D231/06 

(S4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЮИЗВОДНЫХ ИНДЛЗОЛЛ

формулы III или их монокислотными солями осуществляют предпочтительно в инертном растворителе, например, в воде, спирте с 1-8 атомами углерода, таком как метанол, или в диоксане, нитрометане, нитробензоле и т.д., при температуре 50-200°С, гфедпочтитеяьно ПО-160°С. Если для взаимодействия применять соли срединений структурной формулы II, то в,-Качестве участников реакции следует использовать основные соединения структурной формулы 1И, и шоборот. При применении основных соединений структурной формулы III избыток последних может заменить растворитель. Подходящими солями соединений струкгурньк формул И и 111 являются соли галоге1тодородных кислот/й соли п-толуолсульфоновой кислотьи Соединения структурной формулы 1И делесо образно применять в избытке.

Полученные соединешш структурйой формулы можно выделять из реакционной смеси общеизвестным способом, например зкстрагарованием, вьщелением путем осаждения, солеобразованием и т.д., после чего их можно очищать общеизвест11ым способом, например перекристаллизацией.

П р и м е р 1. 7 - Имидазояинил - (2) - амино

-индазол.

12,2 г йодистого 5 - метил - N индазолил (7)-ч

изотиуро шя ра«Ш1орян)т в 100 мл абсолютного метанола, затем раствор смешивают с 2,7 мл зтилендиамина. В течение 1 час смесь нагревают с обратным холодильником до кипедая, затем отгоняют растворитель, остаток нагревают 1 час до 150° С. Охлажденный продукт растворяют в 30 мл 2 н. соляной кислоты, раствор доводят до слабой щелочной реакции (рН 8-9) с помощью 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, после этого образовавшийся осадок отфильтровьшают и перекрксталлизовывают из метанола, получая 7 - (имидазолинил - (2) - амино - индазол; т.Ш1.238-240°С.

Используемый в данном примере в качестве исходного соединения S - метил - N - индазолил i(7) - изотиурониййодид получают следующим образом.

В раствор 5 г роданида аммония в 25 мл ацетона добавляют в ледяной ванне 6 мл хлористого бензоила и 10 мин размешивают. Затем добавляют раствор 6г 7 аминоиндазопаIв 50мл ацетона, после чего полученную смесь 1 час нагревают с обратным холодильником до кипения. Затем смесь охлаждают и разбавляют 5-кратным количеством воды. Образующийся при этом осадок отфильтровьшают, вносят в 70мл 2н. водного раствора гидроокиси натрия, смесь быстро доводят до кипения и 5 мин вьщерживают при этой температуре. Реакционную смесь подкисляют ледяной уксусной кислотой, образовавш1 Йся осадок отфильтровывают по охлаждении и промывают простым эфиром. Остаток на фильтре перекристаллизовывают из метанола, растворяя после этого.вместе с 6 г йодистого метила в 100 мл абсолютного метанола. Раcffeop кипятят 1 час, затем паривают досуха. Образуется сырой S - метип - N - И1щазолил - (7) -изотиурониййодид применяемый в вьп11еониса1шой реакции без дополнительной очистки.

Пример 2. 7- Имидазолинил - (2) - аг.шно -метилиндазол.

50 г йодистого S - метил - N - (1 - метилнндазолил - 7) - изотиурония вместе с 300 мл метанола и 9,6 г этилендиамина кипятят I час с обратным хоQ лодильником. Растворитель отгоняют, твердый остаток в течение 1 час нагревают до 150° С. Охлажде}щый продукт затем распределяют между 300 мл хлороформа и ЗОО.мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, орга1шческую фазу высушивают и

, упаривают досуха. Путем кристаллизации остатка из этилацетата получают 7 - имидазолинил - (2) -амино - 1 - метилиндазол; т.пл. 180-182°С.

Испольэуемьш в вышеприведешюм примере в качестве исходного соединения йодистьй S - метилд - N - (1 - метилиндазолил - 7) - изотиуроний получают следуюшдм образом..

В раствор 30 г роданида аммония в 200 мл ацетона добавляют 6 ледяной ваш1е 28iMH хлористого бегаоила, затем 10 мин размешивают. После этого добавляют 28-г7 - амино-,J - метИлиндазола,

5 а полученньш раствор 2 час нагревают до кипения с обратным холодильштеом, охлаждают и разбавляют - кратным количеством воды. Образовавшийся при этом осадок отфильтровьтают и добавляют к 250 мп

2н. водного раствора гидроокиси натрия. Полученную смесь 5 мин нагревают до кипения, затем охлаждают w cпoмoщью ледяной уксусной кислоты доводят йо слабокислой реакции. Образовавшийся осадок отфильтровьшают и промывают простым эфиром, для очистки продукт реакции 10 мин нагревают с 200 мл метанола до кипения, взвесь охлаждают образовавшийся осадок промьтают эфиром.

Полученную таким образом N - (1 - метилиндазолил - 7) - тиомочевину 1 час нагревают до кипеНИЛ с 30 г метилиодида в 300 мл абсолютного метанола, после чего смесь упаривают досуха. Образуется сырой йодистый S - метил - N - (1 метилиндазолия -7) - изотиуроний, применяемьш в вышеприведенной реакции без дополнительной

5 ОЧИСТКИ.

Пример 3. 6- Хлор - 7 - имидазолинил - (2)-амнно - 1 - метилиндазол.

13,5 г йодистого S - метил - N - 6 - хлор - 1 -метилиндазолил - (7) - изотиуроння 1 час гагревают до кипения с обратным холодильником вместе с 3 г этилендиамина с 100мл метанола. После отгонки растворителя .получают сырую смесь, из которой ц;тем хроматографирования на колонне с 5 помощью смеси из хлороформа, гептана и этанола (1:1:1) и по перекристаллизации из метанола - этилацетата получают 6 - хлор - 7 - имидазолинил (2) амино- 1 - метилиндазол; т.пл. 170-172°С.

Испольэуемьш в данном примере в качестве исходного соединения йодистый S - метил - N - {6

хлор - 1 метилиндазолил - (7) 1 изотнурчний получают следующим образом.

5 г 6 - хлор - 7 нитроиндазола растворяют в

смеси 14мл ЗО г-иого раствора едкого натра и90 мл воды, в смесь добавляют за один раз 8,9 г

днметилсульфата и 1 час размеипшают при 60° С.

.После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровьтают, тщательно промьтают водой и

высушивают. Лля отделетшя обоих образовавшихся

изолкров измельченный продукт-сырец кипятят с

150 мл простого эфира, нерастворившиеся вещества

отфильтровьшают. Фильтрат фильтруют через ак, тивирова1шый уголь, концентрируют до 100мл,

разбавляют 200 мл н-гексана, упаривают до объема 70 мл,охлаждают и фильтруют. Оба осадка объединяют и после перекристаллизации из метанола получают 3,1 г 6 - хлор - 2 - метил - 7 нптроигщазола; тлл. 160-161,5°С.

Маточньп раствор н-гексана упаривают. Из остатка получают после перекристаллизации из мета нола 1,1, 6 - хлор - 1 - метил - 7 - нитроиндазола с тлл. 97-99° С. 9,9 г этого продукта растворяют в 200 мл этилацетата, в раствор добавляют 3 г 5%-кого палладия на угле и гидрируют в атмосфере водорода в сосуде для гидрирования. Через 2 час поглощено теоретическое количество водорода, катализатор отфильтровывают, раствор упаривают. После перекристаллизации из петролейного эфира получают 7,7 г 7 - амино - 7 - хлор - 1 - метилиндазола; тлл. 53-55°С, который добавляют в раствор 7 г рсиаьщда аммония в 200мл ацетона, причем в раствор добавляют в ледяной ванне 5,5 мл хлористого бензоила и 10 мин размешивают. Раствор 2 час нагревают до кипега1я с, обратным холодильником, растворитель в рсковном упаривают, остаток разбавляют 300 мл вОды, после чего образовавшийся осадок отфильтровьшают, растворяют в 100 мл 2 и. водного раствора гидроокиси натрия, и затем смесь быстро доводят до кипения. После 5 мин кипячения раствор охлаждают, слабо подкисляют ледяной уксусной кислотой, образовавшийся осадок отфильтровьшают и промьтают простым эфиром. В целях очистки осадок перекристаллизовьшают из мет,нола. Полученный продукт с 7 г йодистого метила растворяют в 100 мл абсолютного метанола, ра створ 1 час кипятят и упаривают затем досуха. Образуется сырой йодистый S метил N - 6

хлор - 1 - метилиндазолил (7) - изотиуроний, используемый в вышеприведенной реакции без дополнительной очистки.

П р и м е р 4. 1 - Этил - 7 - {имидаЗэлинил - (2) - амино - индазол.

17 г йодистого S - метил - N - 1 - этилиядазолил - (7)1 - изотиурония и 4 мл зтилендиамина 1 час нагревают до кипения с обратным холодильником в 100 мл метанола, После отгонки растворителя получают остаток, который 1 час нагревают до 150° С. Охлаждеш1ый продукт распределяют между 300 мл хлороформа и 100 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, органическую фазу высушивают и упаривают досуха. После перекристаллизации

из этилацетата получают 1 - этил - 7 - нмидазолинил- (2) - аминоиндазол; т-пл. 158-160 С.

Используемый в да1шом примере в качестве исходного продукта йодистый S - метил - N - 1 -эгилиндазолнл - (7)1 - изотиуроний получают следуюшим образом.

50,1 г 7 - нитроиндазола растворяют в смеси 180 МП ЗО -ного раствора едкого натра и 1000 мл воды, раствор затем итенсивно размешивают при

добавлении 110мл диэтнлсульфата. Через полчаса смесь разогрета ю 50° С. Затем еще 1 час раз кшивают при 60° С, охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровьшают, промывают водой, высушивают и растворяют в 250 мл хлороформа.

Раствор фильтруют через активированный уголь и упаривают. Остаток растворяют в 500 мл простого эфира и фильтруют через активированный уголь. В целях разделения образовавшихся изомеров эфир1п гй раствор концент{Я руют до 100 мл, разбавляют

н-гексаном до 5-кратного количества, через 5 час отфильтровьшают, от осадка и ко1щентрируют до 200 мл. При этом образуется новый осадок, который объединяют с первым осадком. Объединенные осадки перекристаллизовьшают из этилацетата н-гексана; при этом образуется 11,5 г 2 - зтил - 7 -нитрои1щазола; т.пл. 79-81°С.

Маточньп раствор н-гексана содержит почти чистое производное 1-этила. Маточный расгвор упаривают досуха. Остаток дает после перекристаллизации из этанола 15 г 1 - этил 7 - нитроиндазола; Т.ПЛ. 69-71 °С.

9,5 г этого продукта растворяют в 200 мл этилацетата, в раствор затем добавляют 3 г 5%-кого

палладия на угле, после чего в атмосфере азота гидрируют в сосуде для гидрирования. Через 3 час теоретическое количество водорода поглощено. Катализатор отфильтровьтают и упаривают расгвор. Для проведения дальнейшего процесса сырой амии

достаточно чист. После перекристаллизации из гексана получают 1 - эшл - 7 - амииоиндазол; тлл. 72-75°С, который вносят в раствор 8 г роданида аммония в 50 мл ацетона, причем в раствор до этого добавляют в ледяной ванне 7 мл хлористого

беюоила и 10 мин размешивают. Полученный растаор 2 час нагревают до кипеиия с обратным холодильником, по охлаждении разбавляют 4-кратным количеством воды. Образовавшийся осадок отфильтровьшают и вносят в 80 мл 2-й водного

раствора гидроокиси натрия, смесь затем быстро доводят до . После 5 мин кипячения раствор охлаждают, слабо подкисляют ледяной уксусной кислотой, образовавцшйся осадок отфильтро вьшают и промьшают простым эфиром. В целях

очистки осадок перекристаллизовьшают из метанола. Остаток вместе с 8 г йодастого метила растворяют в 150 мл абсолютного метанола, 1 час кипятят и упаривают затем досуха. Образуется сырой S -метил - N - 1 - этил.ндазолил - (7) - изотоурониййодид, который без дополнительной очистки можно применять в вышеприведенной реакции.