СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНИЛИДОВ ХИНУКЛИДИН-2- ИЛИ ХИНУКЛИДИН-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Советский патент 1971 года по МПК C07D453/02 

Изобретение относится к способу получения новых веществ, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложенный способ получения анилидов хинуклидин-2- или хинуклидин-3-карбоновы.х кислот заключается в том, что хинуклидин-2или хинуклидин-3-карбоновую кислоту или ее производные, например эфир, ангидрид, хлорангидрид, подвергают взаимодействию с соединением формулы

КБН

где R - водород, натрий, MgJ или -СО-NHC6H3RiR2, Ri и R2-одинаковые или разные и представляют водород, галоид, алкил, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Пример 1. о-Толуидин хинуклидин-2-карбоновои кислоты.

Смесь 4,5 г метилхинуклидип-2-карбоксилата, 2,9 г о-толундипа и и, г натрия нагревают при 140°С в течение 5 час. Затем реакционную смесь обрабатывают водой и эфиром, отделенный водный слой экстрагируют эфиром, соедмисниыс эфирн1)1е вытяжки экстрагируют разбаиленной соляной кислотой. Кислые экстракты сильно поди1елач1 в; ют, вычаишне кристаллическое осиоианне перекристаллизовывают из водного спирта. Выход 2,1 г; т. пл. 115,5-7°С.

Вычислено, %: С 73,77; Н 8,25; N 11,47.

CisHaoNaO.

Найдено, 7о: С 73,4; Н 8,21; N 11,6.

Пример 2. о-Хлоранилин хинуклидин-2карбоновой кислоты.

о-Хлоранилид получают таким же способом, как в примере I, но вместо о-толуидина берут 3,5 г о-хлоранилина и нагревают 15 час. Выход 2,6 г, т. пл. 117-9,5°С (из 60%-пого спирта).

Вычислено, 7о: С 63,5; П 6,47; N 10,58; С1 13,39.

CuHnNaOCl.

Найдено, %: С 63,3; Н 6,55;

N 10,5; С1 13,4.

Пример 3. 2,6-Ксилидид хинуклидин-2карбоновой кислоты.

2,42 г 2,6-ксилидина в 15 мл эфира по каплям добавляют к раствору метилмагнийбромида, полученному из 0,49 г магниевых стружек и 2,84 г метилиодида в 20 мл эфира. Затем добавляют 1,69 г мотилхинуклид1П1-2-карбоксилата в 10 мл эфира и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час. Реакционную смось обрабатывают разбавлснной соляной кислотой, водную фазу отделяют и доводят рИ до 5,7. После экстракции эфиром (экстракт, содержащий непрореагиропавший ксилидин, отбрасывают) раствор подщелачипают ii пынаишее ociiGiuiinie экстрагируют эфиром. После сутки карбонатом калия основание переводят в гндрохлорид, которьи нерекрнсталлизовывают нз смссн этанола н днизонроннлового эфира. Вы.ход 0,85 г; т. нл. 223225°С

Вычнслеио, 7о: С 65,18; М 7,86; N 9,50.

C,«H..N2O.

Ыандеио, %: С 65,4; Н 7,89; N 9,68.

Пример 4. 2-Метил-6-этиланнлид .хинук-, ...лнднн-З-карбоповой кислоты.

Ангидрид гидрохлорида хннуклидин-2-карбоиовои кислоты получают по снособу Риндеркиехта. Сусиеизию, полученную смеше1И1ем 3,85 г гидрохлорида хинукл11дин-2-карбоновой кислоты и 2,0 г триэтиламнна в 40 мл хлороформа, обрабатывают ио канлям раствором 1,0 г фосгена в 10 ли толуола. Смеси дают стоять в течение ночи, затем добавляют раствор 2,7 г 2-метил-6-этиланилииа в 25 мл бензола. После обратной нерегонки в течение 2 час смесь трижды экстрагируют водой н кислые водные экстракты обрабатывают как в примере 3. Получают 1,2 г гидрохлорида с т. нл. 203-208°С. После нерекрнсталлизации из метилиронилкетоиа т. ил. 209-211,5°С.

Вычислено, %: С 66,11; П 8,16; N 9,07; С1 11,4.

CiTHa NaOHCl.

Найдено, %: С 65,9; Н 8,14; N 9,07; С1 11,5.

Пример 5. 2,6-Диэтилаиилид хинуклидии2-карбоновой кислоты.

Этот анилид получают как в примере 4 из ангидрида и 2,6-диэтиланилина, т. пл. 209,5- 211,5°С (из ацетопитрила).

Вычислено, %: С 66,96; Н 8,43; N 3,68; С1 1097.

СиПооМаО ПС1.

Найдено, %: С 66,7; П 8,20; N 8,66; С1 11,1.

Пример 6. о-Хлоранилии хииуклидин-3карбоновой кислоты.

Смесь 1,9 г гидрохлорнда хинуклидин-3-карбоновой кислоты и 20 мл тионилхлорида нагревают с обратным холодильником 2,5 час. Избыток тнонилхлорида отгоняют в конце с помощью двух порций бензола. Остатки растворяют в 25 мл хлороформа, затем добавляют 6,5 г о-хлоранилипа. После окончаиия слегка экзотермической реакции смесь нагревают с обратным холодильником 1 час. Выпавший гидрохлорид аиилина отсасывают на

()илы-ре. Фпльтраг экстрагируют разбавленной соляно кислогой, рП экстрактов доводят до 5,5. избьггок хлоранилина экстрагируют эфиром. Раствор подн;слачивают до рМ 0. Выпашнос основанпе (1,8 г) имеет т. пл. 157- . После двух перекристаллизации нз метмлпзобут1 лкетона т. нл. 166,5-168,5С

Вычислено, %; С 63,51; М 6,47; N 10,58 С1 13,39.

CMlIirNaOCI.

Найдено, %: С 63,5; Н 6,33; N. 10,9; С1 13,48

П р н м ер 7. Лпилид хинуклидин-3-карбоновой кислоты.

1,55 г хинуклидии-3-карбоповой кислоты и 2,12 г ,К-дифе П1лмочевииы хорошо неремешивают и нагревают до 210°С с перемешиваннем. Полученный расилав выдерживают при этой темиературе 4 час при перемешивании

После охлаждения коричиевато-чернук смесь растворяют в разбавлеиной соляной кислоте, рН этого раствора доводят до 5,7 и раствор промывают эфиром. Затем его сильно иодп1,елачпвают и выпавпшй осадок основа 1ия экстрагируют эфиром, экстракты сушат сульфатом магния. Эфирные растворы слегка упаривают и охлаждают. Получают 0,5 г продукта с т. пл. 177-179,5°С. После перекристаллизации из метилизобутилкетона т. нл. 178- 180°С.

Вычислено: мол. вес 230,3.

Для CuHisNaO найдено 232,7.

Предмет изобретения

Способ.нолучеиня анилидов хинуклидин-2или хииуклидин-3-карбоиовых кислот, отличающийся тем, что хииуклидин-2- или хииуклидин-3-карбоиовую кислоту или ее ироизводные, эфир, ангидрид, хлорангидрид, подвергают взаимодействию с соединением формулы

RNHгде R - водород, натрий MgJ или -СО-NHCfJ-IsRiRo, Ri и R2 -одинаковые или разные и представляют водород, галоид, алкил, с последующим выделеиием целевого иродукта известным способом.