СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ ~ ГРЛЯС-4-АМИНОМЕТИЛЦИКЛОГЕКСАН-1-КАРБОНОВОЙ ИЛИ 4-АМИНОМЕТИЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1972 года по МПК C07C229/60 C07C227/08 

Изобретение относится к снособу получения новых,, не описанных в литературе, эфиров гидрированных циклических и ароматических карбоновых кислот.

Известны снособы получения г/ анс-4-аминометилциклогексан-1-карбоновой кислоты и ее гексилоБОго и бензилового эфиров, обладающих антиплазминовой активностью.

Предлагается способ нолучения эфиров гранс-4-аминометилциклогексан - 1-карбоновой или 4-аминометилбензойной кислоты общей формулы

Q-СОО-арил,

где Q - транс-аминометилциклогексил или 4аминометилфенил, а арил - фенильная, пиридильная, N-оксиниридильная или нафтильнал группа, замещенная или незамещенная, либо их солей,

заключающийся в том, что галоидангидрид кислоты общей формулы

Q-CO-X,

где Q - имеет то же значение, что и Q, а также концевая аминогруппа значения Q может быть блокирована защитной группой, а X-галоид.

подвергают взаимодействию с ароматическим спиртом формулы

НО-арил,

где арил имеет то же значение, что .и арил, или в случае наличия в ариле амино- или карбоксильной группы последняя защищена бензилоксикарбонильной или бензильной группой соответственно,

с носледующим выделением целевого продукта и снятием защиты известныд; способом. Полученные соединения не известны и обладают значительно более высокой фармакологической активностью по сравнению с известными гексиловым и бензиловым эфирами транс - 4 - ампнометилциклогексан - 1-карбоновой кислоты.

Пример 1. 2,5 г (0,011 моль) 4-бензилоксикарбонилфенола и 1,2 г триэтиламина растворяют в 20 мл безводного тетрагидрофурана. К этому раствору прибавляют 3,1 г (0,010 моль) хлорангидрида г анс-4-Ы-бензилоксикарбониламинометилциклогексан - 1-карбоновой кислоты, растворенного в 10 мл безводного бензола. Смесь перемещивают в течение нримерно 1 час при комнатной температуре, нагревают при 60-80°С в течение 30 мин и затем выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают несколько раз водой, сушат и выпаривают до получеиия бесцветного снрона. После охлаждения сироп превращается в твердое тело, которое перекристаллизовывают из этанола для получепия 4,9 г (88%) 4-бензилоксикарбонилфенил-транс-4-N - бензил-оксикарбопиламинометилциклогексан-1-карбоксилата ст. пл. 98-100°С.

2,5 г (0,005 моль) этого эфира растворяют в 10 мл тетрагидрофураиа и 20 мл метанола. К этому раствору прибавляют 2 Л1Л 25%-него метаиольного раствора соляной кислоты и 0,5 г палладия па угле. Смесь обрабатывают струей водорода при атмосферном давлении

/

Л/ На-СНа

И при комнатной температуре. После погло П1,ення теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают, и фильтра , выпарнвают в вакууме .при низкой температуре для получения белых кристаллов. Перекристаллизация кристаллов из этанола дает 1,0 г (65%) хлоргидрата 4-карбокс,ифепил-г/7амс-4-амнпометил - циклогексаи - 1 - карбоксилата в форме призм с т. нл. 235°С (с разл.).

Вычислено, %: С 57,41; И 6,42; N 4,46; С1 11,30.

Ci5H2oO4 NCI (мол. вес. 313,78).

Найдено, %: С 57,28; П 6,39; N 4,61; С1 10,79.

Пример 2. Пользуясь в основном способом, описанным в примере 1, получают раз личные иовые арильиые эфиры (см.табл. 1).

Таблица 1

. ..СОО -арил

Пример 3. 2-Нитро-4метоксикарбонилфенил-т/;7анс-4 - N - бензилоксикарбониламинометилциклогексан-1-карбоксилат готовят взаимодействием метил - 3 - нитро-4 - оксибензоата с хлорангидридом транс - 4-Ы-бензилоксикарбониламинометилциклогексап-1-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1.

2,4 г этого эфира растворяют в 0 мл 20%ного раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Смесь нагревают примерно при 50°С в течение 10 мин, охлаждают и прибавляют диэтиловый эфир для осаждения. Полученные кристаллы тщательно промывают

диэтиловым эфиром ,и перекристаллизовывают из этанола - диэтилового эфира для получения 1,2 г (56%) бромгидрата 2-нитро-4метоксикарбонилфеннл-гра/-гс - 4 - аминометилциклогексан-1-карбоксилата в форме призм с т. пл. 183-186°С.

Вычислено, %: С 46,05; Н 5,07; N 6,71. CieHaiOe N2Br (мол. вес. 417,26).

Найдено, %: С 46,24; Н 4,94; N 6,57.

Пример 4. Повторив в основном процедуры, описанные в примере 3, получают различные новые арильные эфнры. Результаты суммированы в тябл. 2.

//НаСНз - / Н - СОО - Арил

Пример 5. 2 г бензил-4-оксициннамата и 1,0 г триэтиламина растворяют в 0 мл безводного диоксана. К этому раствору прибавляют 2,5 г хлорангидрида 7-/7анс-4-Ы-бензнлоксикарбониламинометилциклогексан - 1-карбоновой кислоты в 10 мл безводного бензола. Смесь перемешивают в течение примерно 1 час при комнатной температуре и затем нагревают .при 60-80°С в течение 30 мин. После охлаждения кристаллизовавшийся гидрохлорид триэтиламина удаляют путем фильтрования, ,и фильтрат выпаривают для получения бесцветного сиропа. Сырой продукт перекристаллизован из этилацетата и нетролейного эфира для получения 3,2 г (75%) 4-(2-бензилоксикарбопилвинил)фенил-г/;а«с - 4-N-бeпзилоксикарбониламинометнлциклогексап - 1 - карбоксилата в форме белого кристаллического порошка с т. пл. 121 - 123°С.

Вычислено, %: С 72,82; Н 6,30.

СззНззОбК (мол. вес. 527, 62). - Найдено, %: С 72,23, Н 6,15.

К этому эфиру прибавляют 20 г 33%-ного раствора бромистоводородной кислоты в укПример 7. 4-Ы-(2 -бензплоксикарбонил- 25 амино - 2 -бензилоксикарбонилэтил) фенилгране - 4-N - бензилоксикарбо.ниламииометилциклогексан-1-карбоксг;лат с т. пл. 137-139°С получают при реакции бензил-Н-бензилоксиТаблица 2

сусной кислоте. Смесь перемешивают примерно 20 мин при комнатной температуре. После того, как смесь достаточно охладилась, к ней прибавляют 50 мл безводного диэтилового эфира. Сырой продукт, образовавшийся в результате осаждения, собирают фильтрованием, промывают дкэтиловым эфиром и перекристаллизовывают из этанола - диэтилового эфира для получения 1,4 г (62%) гидробромида 4-(2-карбоксивинил) фенил-г/5анс-4-аминометилциклогексан-1-карбоксилата в форме белого кристаллического порошка с т. пл. 252- 254°С (с разл.).

Вычислено, %: С 53,13; Н 5,77; N 3,64; В г 20,80.

CiyHaaO+NBr (мол. вес. 384,27). Найдено, %: С 53,07; Н 6,29; N 3,71; Вг 20,84.

При м ер 6. Повторяя в основном процедуру, описанную в примере 5, получают различные новые арильные эфиры.

, Результаты приведены в табл. 3.

Таблица 3 карбонилтирозината с хлорангидридом трансI1J. -. 4 - N - бензилоксикарбопиламинометилциклогексаи-1-карбоновой кислоты так же, как это было пггигяно в примере 5.

4,5 г полученного эфира растворяют в 30 и-г ледяной уксусной кислоты и к полученному раствору прибавляют 0,5 г 10%-ного палладия на угле. Смесь обрабатывают струей водорода при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают. Путем прибавления 5%-ной соляной кислоты в уксусной кислоте, диэтилового эфира и петролейного эфира к фильтрату осаледают сырой продукт, который собирают фильтрованием. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола - эфира и получают 2,2 г

Пример 9. 3,2 г 4-(2 -бензилоксикарбонилвинил)-фенил-г 9анс-4-М - бензилоксикарбониламннометилциклогексан - 1 - карбоксилат, приготовление которого описано в примере 5, обрабатывают так же, как в примере 7, для получения 1,8 г (87%) гидрохлорида 4-(2 карбоксиэтилфенил - транс - 4 - аминометилцнклогексан-1-карбоксилата в форме белого кристаллического порошка с т. пл. 236-238°С (с разл.).

Пример 10. 12,4 г (0,04 .ль) хлорангидрида транс-4-аминометилциклогексан-1-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл бензола. Полученный раствор прибавляют по каплям к раствору 5,4 г (0,044 моль} 4-оксибензальдегида и 6,4 г (0,08 моль} пиридина в 20 лсл диоксана при комнатной температуре, и смеси дают постоять в течение ночи. После удаления гидрохлорнда пиридина путем фильтро(85,4%) дигидрохлорида 4-{2-карбокси-2аминоэтил) фенил-трснс-4-аминометилциклогексан-1-карбоксилата в форме порошка с т. пл. 25ГС (с разл.).

Вычислено, %: С 51,91; Н 6,66; N 7,12; С1 18,03.

Ci7H24O4N2-2HCl (мол. вес. 393,31).

Найдено, %: С 51,90, Н 6,56, N 7,22, С1 18,32.

Пример 8. Повторяя в основном процедуру, описанную в примере 7, получают различные новые арильные эфиры.

Результаты суммированы в табл. 4.

Таблица 4

вания фильтрат выпаривают досуха в вакууме. К остатку прибавляют воду и бензол, бензольный слой промывают достаточным количеством воды, сушат и выпаривают досуха в вакууме для получения бесцветных кристаллов. Перекристаллизация кристаллов из этанолапетролейного эфира дает 10 г (62,5%) 4-формилфеннл-гра«с-4-Ы - бензилоксикарбониламино-метилциклогексан-1-карбоксилата в форме порошка с т. пл. 105-107°С.

Выполнено, %: С 69,85; Н 6,37; N 3,54.

CasHasOs N (мол. вес. 395,44).

Найдено, %: С 70,01; Н 6,29; N 3,65.

10 г этого эфира растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и затем прибавляют 60 мл метанола. К раствору прибавляют 0,5 г боргидрида натрия с охлаждением ледяной водой, и смесь перемешивают в течение 1 час. При выливании смесп в холодную коду осаждаются белые кристаллы. Сырые кристаллы промывают водой, сушат и перекрнсталлизовывают из этанола, а затем из этанола - нетролейного эфира для получения 6,3 г (64%) 4-оксиметилфенйл - rpflHC-4-N - бензилоксикарбовиламинометилциклогексаи-1-карбоксилата в форме иголок с т. пл. 112-113°С. Вычислено, %: С 69,50; Н 6,85; N 3,52. CaaHayOgN (мол. вес. 397,45). Найдено, %: С 69,37; Н 6,90; N 3,62. 6,3 г (0,016 моль} эфира растворяют в 150 мл метанола. К полученному раствору прибавляют 2 г 30%-ного метанольиого раствора соляной кислоты и 3 3 палладия на угле. Смесь обрабатывают струей водорода при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглош,ения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Белый остаток перекристаллизовывают из метанола - диэтилового эфира и получают 2,5 г (52%) гидрохлорида 4-оксиметилфеиил-т/7анс4-аминометилп,иклогексан - 1 - карбоксилата в форме белых иголок с т. ил. 241-242°С (с разл.). Вычислено, %: С 60,09; Н 7,39; N 4,67; С1 11,82. CisHggOs N С1 (мол. вес. 299,81). Найдено, %: С 60,21; Н 7,48; N 4,70; CI 11,78. Н РИМ ер 11. 4-(Г-кето-5 - бензилоксикарбонил-н-пентил) феиил-грснс-4-Ы-бензилоксикарбонилампнометилциклогексаи - 1 - карбоксилат с т. пл. 72-75С получают реакцией 4-(Г-кето-5 -бензилоксикарбонпл-я-петил) фенола с хлорангидридом тра 1С-4-М-бензилоксикарбониламинометилииклогекса - 1 - карбоновой кислоты. Выход 86,5%. Вычислено, %: С 71,77; Н 6,71; N 2,39. СзбНзэОтЫ (мол. вес. 585,67): Найдено, %: С 71,19; Н 6,53; N 2,76. Эфир обрабатывают боргидридом натрия, так же, как в примере 10 и полученный продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира для получения 4-(1 -кето-5 -бензилоксикарбонил-н-пентил)фепил - транс-4-Nбеизилоксикарбоииламинометилциклогексан-1карбоксилата с т. пл. 62-65°С. Выход 79%. Вычислено, %: С 71,53; Н 7,03; N 2,38. CssH-uNOy (мол. вес. 587,69). Найдено, %: С 71,49; Н 7,33; N 2,81. Приведенные выше соединения обрабатывают таким же образом, как в примере 7, для получения гидрохлорида 4-(1-оксо-5-карбоксин-пентил) фенил-го(2нс-4-аминометилциклогексан-1-карбоксилата в форме призм с т. пл. 150-154°С. Выход 53%. Вычислено, %: С 60,06; Н 7,56; N 3,50; С1 8,87. Пример 12. 4-(Г-кето-5 -бензилоксикарбонил-н-пентил) фенил - гранс-4- -беизилоксикарбопилаМИнометилциклогексан .. 1-карбоксилат, получение которого описано в примере И, обрабатывают раствором бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (как в примере 3) и получают гидробромид 4-(Г-бромо-5 -карбокси-н-пентил) фенил-транс - 4 - аминометилциклогексан-1-карбоксилата в форме порошка с т. пл. 139°С (с разл.). Выход 39,4%. Вычислено, %: С 47,35; Н 5,76; N 2,76; Вг 31,51. CaoHagOiNBra (мол. вес. 507,27). Найдено, %: С 47,31; Н 5,90; N 3,02; Вг 30,92. Пример 13. Хлорангидрид трансА- -третбутилоксикарбониламинометилциклогексан - 1карбоновой кислоты в форме сиропа получают при реакции 2,3 г г/7анс-4-М-грет-бутилоксикарбоииламинометклциклогексан - 1 - карбоновой кислоты с 2,4 г хлористого тионила в присутствии триэтиламина и растворяют в 40 мл безводного бензола. К полученной смеси прибавляют 1,5г триэтиламина и 2,6 г (0,01 моль) бензил-4-оксициннамата, растворенного в20жл безводного бензола. Раствор нагревают при 70-80°С в теченпе 30 лшн на водяной бане. После охлаждения бензольный слой промывают достаточным количеством воды и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата - петролейпого эфира и получают 3,1 3 (63,0%) 4-(2 -бензилоксикарбоиилвинил) фенил - транс - 4-N-гpeг-битyлoкcикарбониламинометилциклогексан - 1 - карбоксилата в форме мелких иголок с т. пл. 141 -142°С. Вычислено, %: С 70,56; Н 7,15; N 2,84. CasHssOsN (мол. вес. 493,58). Найдено, %: С 70,22; Н 6,59; N 2,99. Полученное таким образом соединение обрабатывают, как в примере 5, для получения гидробромида 4 -( карбоксивинил)фенилгрйнс-4-амииометилциклогексан - 1 - карбоксилата в форме белого кристаллического иорошка с т. пл. 252-254°С (с разл.). Выход 68%. Пример 14. К 4,2 г гидрохлорида хлоранидрида транс - 4 - аминометилциклогексан - 1карбоновой кислоты прибавляют 2,2 г фенола, растворенного в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь нагревают при температуре киения с обратным холодильником в течение примерно 30 мин и выпаривают для получения белого кристаллического остатка. Перекриталлизация остатка из этанола - днэтилового эфира дает 4,0 г (75%) гидрохлорида феил-гранс-4-аминометилциклогексан - 1-карбксилата в форме иголок с т. пл. 213-215С (с разл.). Вычислено, %: С 62,33; Н 7,47; N 5,19. СыН,оО.АТС1 (мол. вес. 269,77).

11

Предмет изобретен и я

Способ получения эфиров т/ анс-4-аминометилциклогексан-1-карбоновой или 4-аминометилбензойной кислоты общей формулы

Q-СОО - арил,

где Q - транс - аминометилциклогексил или 4-аминометилфенил, а арил-фенильная, пиридильная, К-оксиПиридильная или нафтильная группа, замещенная или незамещенная, либо их солей,

отличающийся тем, что галоидангидрид кислоты общей формулы

Q -СО -X

12

где Q имеет то же значение, что и Q, а также концевая аминогруппа значения Q может быть блокирована защитной группой, а X - галоид,

подвергают взаимодействию с ароматическнм спиртом формулы

НО арил,

где арил имеет то же значение, что и арил, или в случае наличия в ариле амино- или карбоксильной группы последняя защищена бензилоксикарбонилом или бензильной группой соответственно,

с последующим выделением целевого продукта и снятием защиты известным способом.