СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ//ЯС-1,2^ЭПОКСИП! Советский патент 1971 года по МПК C07F9/40 

11зобретеипе касается получения фосфоновых кислот и нх нрои.шодных.

Предлагается способ получепия не оппсанпой в литературе г(/;с-1,2-:я10ксииро11Илфосфоповой кислоты НЛП ее производных общей формулы

./О О

/ ll/OKi CHs-CH-CH-P

где Ri и R2 - водород, замещенный или незамеи1,енный углеводородный радикал, катион металла .пли замеи1.енного аммония.

/(//с-1,2-эпоксппропнлфосфоновая кпслота и ее (ПроиЗ|Водиые обладают высокой антибактериальной активностью и могут быть использованы в качестве антисептических п консервирующих агентов, а также лечебных средств. Особенно высокой активностью обладают соли иис-1,2-эпоксипропплфосфоповой кпслоты.

Предлагаемый способ основан на известной реакции образования а-окисей прп отш.еплепии двуокиси серы, трехокпсп серы, окиси углерода от соедннеппй, содержащих эти группы и кислород, связаиные с соседнимп углероднымн ато.мами. Для получення пропзводных фосфоновых кислот, содержащих в углеводородном радикале эпоксигруппу, эту реакцию ранее не применяли.

По предлагаемому способу производные фосфоновых кислот общей формулы

.0 О

5/ 11 /ORi

CHs-CH СН-рС

,

10 где RI и R2 илгеют указанные значения; Z - груииа

,

ит

подвергают нагреванпю прп 80-250С, обычно при атмосфер 1ом давлепии, но процесс .мо/кно вести п при пониженном давлении. Процесс желательно проводтггь в среде суспендирующего агента, например минерального масла, пли пиертного растворителя, нанрнмер дихлорбензола, кумола, ксилола. Целевые продукты выделяют известиымп приемами.

медленно к 50 г гидрата сульфида натрия в 60 ,лл смеси воды и этилового спирта (4:5) при кипячении с обратным холодильником. После добавки всей хлор-а-хлорэтоксиметилфосфоиовой кислоты реакционную смесь нагревают н кинятят с обратным холодильником в теченне еще 1,5 час. Этиловый спирт затем удаляют иод вакуумом и к смеси по частям добавляют анетат ртути для осаждения избытка сульфида в растворе. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат освобождают от воды с номощью лнофнлнзацпи, оставляя натриевую соль line- {4-метил-1,3-оксатиетаи-2-нл) фосфоновой кислоты в виде аморфного остагка.

Дис - (4-метнл-1,3-оксатиетан-2-ил)фосфонат натрия неремен1ивают в теченне нрнОлизительио 12 час с 100 л/л ледяной уксусной кислоты и 100 мл 30%-ной нерекнси водорода. Избыток перекиси разлагают нрн перемешивании реакцнонной смеси с двуокисью марганца, раствор затем фильтруют, уксусную кислоту удаляют нз смеси нрн пониженном давлении, в остатке получается 5,5-Д1Юки.сь 1{пс - (4- метил-1,3-оксатиетан-2-ил)фосфоната натрия.

По методике, онисанпо) выше, но используя эквивале1ггные количества метил-, днэтил-, дибензил- или натрий-хлор-(7.-хлорэтоксиметилфосфоната вместо хлор-а-хлорэтоксимегилфосфоновой кислоты, нолучают соогветственно 3,5-диокись метил-, диэтил- или днбе гзил/{ис-(4-метнл-1,3-оксатиетан-2-нл)фосфонага.

Далее 5,5-диокись (4-метил-1,3-оксатиетан-2-ил) фосфоната натрия кинятят с обратным холодильником в 100 мл иирид И1а в теченне 2 час. Пиридии затем удаляюг при пониженнол давлении и остаток обрабатывают 50 мл воды. Водный раствор осветляют путем обработки древесным углем н суспензию фильтруют. Фильтрат содержит /{//с-1,2-эпоксииронилфосфоновую кислоту.

По методике, оиисанной выше, но иснользуя эквивалентиые количества 5,8-диокснда кальций-, динатрий-, бензнламмоний-, метил-, диэтил-, дибензил- или иатрнй-1{ис-(4-метил-1,3оксатиетан-2-ил) фосфоната в.место 5,5-диоксида цис- (4-мет.ил-1,3-оксатиетан-2-ил) фосфоновой кислоты, нолучают соответсгвепно кальцневую, дннатриевую, бепзилам.мониевую соли, метиловый, диэтиловый, дибензиловый эфиры или натриевую соль (с-1,2-эноксинроШ1ЛФОСФОНОВОЙ кислоты.

Пример 2. Кислородный ноток, содержаш,ий 4-5% озона, нронускают через раствор 0,1 г-моль 0,0-диэтилвинилфосфоната в 500 мл хлороформа нри -10°С до тех нор, пока анализ выходящего газового потока не покажет, что поглощения озона не наблюдается. В перемешиваемый хлороформенный раствор, который содержит диэтилформилфосфонат, нри комнатной темнературе вводят 8 г нродукта добавления бисульфита к ацетальдегиду и 100 мл уксусного ангидрида. Хлороформ затем отгоняют при атмосферном давлении и

перемешиваемую реакционную смесь подвергают кинячению с обратным холодильником з течение 1 час. Избыток уксусного ангидрида удаляют нри ионнженном давлении, остаток растворяют в 50 мл меганола и нагревают на паровой бане с 200 мл 1 н. гидроокиси натрия в течение 2 час. рИ реакцнонной смеси затем доводят до 6-7 добавлением уксусной кислоты, носле чего раствор экстрагируют эфиром

и эфир удаляют нри понижеииом давле 1нп, получая 5,5-диоксид (2-метил-1,3,4-диоксаТИОЛ-5-ПЛ) фосфоната натрия.

По методнке, онисанной выше, но нсключая обработку гидроокисью натрия и дальнейшее

доведение рП до 6-7 н иснользуя эквивалентные количества кальциевой, динатриевой, бенз 1ламыониевой солей, ме1Т1ЛОвого, дибеизилоиего эфиров формилфосфоновой кислоты или самой формилфосфоиовой кислоты вместо дпэтилового эфира формилфосфоновой кислоты, нолучают соответственно кальциевую, дниатриевую, бензнламмониевую соли, метиловый, днбензиловый эфпры 5,8-диокиси 1.{пс-(2-ме111л-1,3,4-д110ксатиол-5-ил)фосфоновой кислоты или ;{//с-(2-мо1ил-1,3,4-д1юксатиол-5-нл) фосфоаовую кислоту.

Далее 3,5-диокись цис- (2-метил-1,3,4-диоксатнол-5-11л) фосфоната натрия сусиендируют в 100 .1/л светлого масла н нронускают через

трубку, заполненную стеклянными шариками, в трубке ноддерживают тел нературу приблизительно . Поток, вытекающнй нз трубкн, охлаждают н разбавляют двумя объемами гексана. Гексановую смесь затем экстрагнруюг водой 2X50 мл. Водный экстракт лнофилнзуют, нолучая натриевую соль /(/;с-1,2-эпоксинропилфосфоиовой кислоты.

По методике, описанной выше, но иснользуя эквивале1ггные колнчества кальциевой, динатриевой, беизиламмониевой солей, метилового, дибеизилового эфиров 5,5-диокси (2-метил-1,3,4-дпоксатиол-5-ил)фосфоновой кислоты или 1{га-(2-метил-1,3,4-диоксатиол-5-ил)фосфоновую кислоту вместо 3,5-диокиси «с-(2-метил-1,3,4-диоксатиол-5-ил)фосфоната натрия, получают соответственно кальциевую, динатриевую, бензиламмониевую соли, метиловый или дибеизиловый эфир г г;с-1,2-эиоксинронилфосфоновой кислоты нли 1(ис-1,2-эпоксинронилфосфоновую кислоту.

Прнмер 3. 14,0 г (0,1 моль) фосфонуксугной кислоты нагревают нри 60°С в 100 мл тионнлхлорида до тех нор, пока не растворится

вся фосфонуксусная кислота. Раствор нагре вают до темнературы кипения с обратным холодильником и добавляют 17,6 г (0,11 моль) брома в течение 1 час к кипящему раствору. После завершения добавлення брома кипячение с обратным холоднльником нродолжают еще 1 час, после чего избыток тиопилхлорида удаляют в вакууме. Получающийся вязкий маслянистый остаток, который представляет собой дихлорангидрид бром-(хлорформил)ме150 мл сухого этилового эфира и эфирный раствор медленно приливают к 11,2 з (0,2 люль) диазоэтана, растворенного в 200 мл сухого этилового эфира. Реакционную смесь выдерживают в течение 12 час при комнатной температуре, а затем концентрируют нри пониженном давлении, получая в виде остатка дихлор ангидрид 1-бром-3-диазо-2-оксобутилфосфоновон кислоты, к которому добавляют при 0°С 100 мл метанола, 30 г карбоната калия и 40 мл воды.

Смесь затем иеремешивают в течение 5 час, воду и метанол удаляют из реакционного раствора при иониженном давлении. Остаток растворяют в 250 мл уксусной кислоты и смесь кинятят с обратным холодильником еще 2 час. Уксусную кислоту затем удаляют при пониженном давлении, получая в виде остатка цис - (4-метил-3-кетооксетан-2-ил)фосфоновую кислоту.

Цис - (4-метил-3-кетооксетан-2-ил)фосфоновую кислоту можно перевести соответственно в кальциевую, динатриевую, бензиламмониевую соли, метиловый, диэтиловый, дибензиловыйэфвры или Аюионатриевую солы{«с-(4-метил-3-кетооксетан-2-ил)фосфоиоиой кислоты.

Далее (4-метил-3-кетооксетан-2-ил)фосфоновую кислоту добавляют в колбу, которую нагревают на масляной бане при нониженном давлении и 150-200°С. Реакциоииую смесь выдерживают нрн 150-200°С до ирекраи 1,ения выделения окиси углероду. К полученному темному остатку добавляют 150 мл воды, водный раствор обрабатывают древесным углем и фильт)уют. Получают раствор, содержаи;ий 1{ис-1,2-эиокси11ропилфосфоновую кислоту.

Гю методике, описанной выше, но используя эквивалеитные количества кальциевой, динатриевой, беизиламмониевой солей, метилового, диэтилового, днбензилово1-о эфиров или натриевой соли цис-(4-.метил-3-кетооксетан-2-ил) фосфоновой кислоты вместо (с-{4-метил-3-ке10Оксетан-2-ил)фосфоново кислоты, получаюг соответственно кальциевую, динатриевую, бензиламмониевую соли, метиловый, Д1Р)тиловый, дибензиловый эфиры или моноиатриевую соль г{ис-1,2-эпоксиироиилфосфоновой кислоты.

Пример 4. Раствор 48 г (0,1 люль) ацетальдегида и 112 г (1 моль) окс.чметилфосфоновой кислоты в 500 мл бензола насыщают при 10-15°С газообразным хлористым водородом. Эту смесь хранят в течение 24 час при комнатной температуре. Бензол и избыток хлористого водорода удаляют при пониженном давлении, полученный в результате остаток промывают несколько раз бензолом для удалеиия каких-либо следов кислоты. Образующуюся (а-хлорэтокси) метилфосфоновую кислоту повторно растворяют в бензоле н нагревают нри 40С с 87,2 г (0,8 моль) трег-бутилгипохлорита и 0,1 мол. % азобисизобутиронитрила в атмосфере азота. Нагревание продолжают до тех пор, нока титрование аликвоты реакционной смеси не покажет, что израсходован весь гипохлорит, после чего реакционную смесь промывают водой и концеитрируют ири иониженном давлении.

Получают хлор-а-хлорэтоксиметплфосфоновую кнслоту в внде масляннстого остатка. Этот остаток растворяют в 500 мл пиридина и добавляют к нему 48 г (1,5 моль} бе:1водного гидразпна. Реакцнонную смесь перемеии вают в течение 6 час ири комиатноГ тe пepaтype. после чего ее разбавляют водой (одна трегь

объема) и концентрируют до объема ирпблизительио 100 мл. К смеси приливают 300 ,нл диэтилового эфира и 500 мл воды и -л}1ир11Ы1 1 слой отделяют от водного с.чоя. Эфирный слой промывают иесколько раз водоГ д.тя удаления

пиридина и непрореагнровавшего гидразина н затем сушат на молекулярных cniax. По.чучают раствор, содержап;ий гл/с-(5-мelпл-l,3,4-oкcaдиaзoлидин-2-ил) фосфоновую кнслоту. Сухой эфирный раствор, содержании tni.c(5-метил - 1,3,4-оксадиазолидии-2-ил) фосфоновую кислоту, встряхивают в течение 12 час с 237 г желтой окиси ртути. Нерастворимые вещества затем отфильтровывают i диэтиловый эфир упаривают ири пониженноА давлении.

Остаток суспендируют в 300 мл воды н добавляют 0,1 н. гидроокиси натрия. Водную смесь упаривают, иолучают натриевую со.чь цнс(5-метил-1,3,4 - оксадиазолнн-2-ил)фосфоновой кислоты.

Цис- (5-метил-1,3,4-оксадиазолин-2-ил) фосфоновую кислоту, полученную после окисления окисью ртути, можно перевести в кальциевую, динатриевую или бензиламмоииевую соли цпс - (5-метил-1,3,4-оксадиазолин - 2-11л)фосфоновой кислоты при исиользоваипи вместо гидроокиси натрия гидроокиси кальция, двух эквивалентов гидроокиси натрня нли бенлиламина. Метиловый или диэтиловый эфиры /;/гс-(5метил - 1,3,4 - оксадиазолин - 2-ил) фосфоновой кислоты можно получить по вышеопислиной методике при добавлении диазометана или диазоэтапа к сухому эфирному раствору (5-метил-1,3,4-оксадиазолндин - 2-ил) фосфоновой кислоты.

Дибеизиловый эфир цис- (5-метил-1,3,4 оксадиазолин-2-ил) фосфоновой кислоты loжнo приготовить, исходя из эквивалентиого кол;;чества дибензплового эфира оксиметилфосфоновой кислоты вместо окспметнлфосфоиовой кислоты, используемой выще.

Далее г{ос-(5-метил-1,3,4-оксадиазолпн-2-ил) фосфонат натрия нагревают при 100- 110°С и пониженном давлении до тех пор, пока не прекратится выделе П1е азота. Получающийся в результате остаток экстрапцзуют водой, фильтруют для отделения от нерастворимых веществ и затем лиофил зу ог. Полученный аморфный остаток, содержащий г{нс-1,2-эпоксипропилфосфонат натрия, анализируют путем превращения порции продукта в свободную кислоту и этерифицируют диазометапом, получают метиловый эфир. По выщеописанной методике, но используя риевоп, бензиламмониевой солей, метилового, диэтилового или дибензилового эфиров цис(5- метил - 1,3,4 - оксадиазолин - 2-ил)фосфоиовой кислоты или (5-мeтил-l,3,4,-oкcaдиaзoлин-2-ил)фocфoнoвyю кислоту вместо натриевой соли г(«с-(5-метил-1,3,4-оксадиазолин-2- 1л) фосфоновой кислоты, получают соответственно кальциевую, динатриевую, беизиламмоииевую соли, метиловый, диэтиловый или дибеизиловый эфиры {ыс-1,2-эпоксипропилфосфо ювой кислоты или г; -/с-1,2-эпоксипроиилфосфоиовую кнслоту.

П р е д м е т и з о б р с т с н и я

. Способ получения ((«с-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты или ее производных обineii (jJopMyjii)

/

OR

СИг СН-СН Р. ОКг

.0

/

/

N.

N

или

Ч

о О

О

подвергают нагреванию при 80-250°С с пос; едуюи1.им выделением целевого иродукта известиыми приемами.

2. Сиособ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят ,в среде суспендирующего

агента или инертного растворителя. где RI и Rg - водород, замещенный пли Незамещенный углеводородный радикал, катион металла или замещенного аммония, отличаюн(ийся тем, что производные фосфоновых кислот общей формулы .0О / II /OR, сль-Ш г,11 р , где RI и Rs пмеют указанные значения; 7 - группа