СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЗАМЕЩЕННЫХ В ПОЛОЖЕНИИ II Советский патент 1971 года по МПК C07J1/00 

Изобретение относится к области получения новых 1 Ьзамещенных Д -э-З-кетостероидов общей формулы гДе R представляет собой алкокси, аралкилОКСИ-, ТИО-, алкилтио- или азидогруппу, X - замещенный или незамещенный остаток кольца А, X - замещенный или незамещенный остаток колец В, С и D стероидной молекулы. Полученные соединения обладают эндокринным и метаболическим действием и могут найти применение в фармацевтической промышленности. Предлагаемый способ состоит в том, что соответствующее 11 р-гидроксильное производное подвергают взаимодействию со спиртом, меркаптаном, сероводородом или азидом щелочного металла в присутствии сильной органической или неорганической кислоты (кроме соляной, вызывающей ароматизацию кольца А) в среде подходящего органического растворителя. Пример 1. Получение 11-метилового эфира 17-альфа-этинил-Д -- -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З. 5 г 17-альфа-этинил-А49-эстрадиендиол-11бета, 17-бета-она-З вносят в 250 мл хлористого метилена, содержащего 3%о метанола, затем при энергичном перемешивании вносят 1 мл 65%-ной хлорной кислоты, продолл ают несколько минут перемешивать и затем выливают в смесь воды со льдом. Декантируют, органическую фазу промывают водой, отфильтровывают и сушат под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле. Полученный продукт подвергают очистке путем растворения в хлористом метилене, обработки активированным углем, фильтрации и выпарки досу.са. Осадок перекристаллизовывают из эфира и получа от досуха. Остаток перекристаллизовывают из эфира и получают 2,6 г 11-метилового эфира 17-альфа-этинилД4,9-диендиол-11-бета, 17-бета-она-З. Т. пл. 162-163°С/а/| -93,5°. (,1% метанола). УФ спектр в этаноле: .макс 210 ММК 1 % 167

Хмако 293 ммк я 1 %

628. 1 см

Анализ: С21Н2бОз 326,42. Вычислено: С 77,27%; Н 8,03%. Найдено: С 77,3%; Н 8,0%.

Продукт имеет вид игольчатых стойких кристаллов, нерастворимых в воде и растворимых в большинстве общеупотребительных органических растворителей.

При замещении в приведенном способе хлористого метилена на циклогексан, бензол, эфир, четыреххлористый углерод или хлороформ получают идентичный продукт с аналогичным выходом.

Указанное соединение в литературе не описано.

Пример 2. Получение И-этилового эфира 17-альфа-этинил-А 9-эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З.

Растворяют 1 г 17-альфа-этинил-А49-эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З в 50 мл хлороформа, содержащего 1 % этанола, затем вливают 0,2 мл 65%-ной хлорной кислоты и реакционную смесь перемешивают несколько минут при комнатной температуре.

РеакционнуЕО смесь выливают в смесь воды со льдом, органическую фазу декантируют, водную фазу экстрагируют хлороформом, объединяют органические растворы, промывают водой, выпаривают досуха.

Осадок (остаток) очищают хроматографией на силикагеле.

Затем осадок перекристаллизовывают из горячего этанола, обрабатывают активированным углем, фильтруют, упаривают до небольшого объема и оставляют кристаллизоваться.

После отжима и сушки получают 343 мг 11-этилового эфира П-альфа-этинил-Д -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З. Т. пл. 100-110°С.

Полученное соединение имеет вид бесцветных палочек, не растворимо в воде, растворяется в этаноле и хлороформе.

Анализ: СзгНгзОз 340,44.

Вычислено: С 77,61%; Н 8,29%.

Найдено: С 77,4%; Н 8,3%.

Указанное соединение в литературе не описано.

Пример 3. Получение 11 -изопропилового эфира 17-альфа-этинил-А ®-эстрадиендиол-11бета, 17-бета-она-З.

Растворяют 3 г 17-альфа-этинил-А -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З в 150 жл чистого хлористого метилена, не содержащего метанола, добавляют 1,8 мл изопропилового спирта, затем 0,8 мл 50%-ной серной кислоты, перемешивают в течение 5 мин, затем выливают смесь воды со льдом и выделяют образующийся продукт по описанному способу. Получают 1,8 г 11-изопропилового эфира 17-альфа-этинил-А -эстрадиендиол-11бета, 17-бета-она-З.

Пример 4. Получение И-бензйловОгО эфира 17-альфа-этннил-А -эстрадиендиол-11бета- 17-бета-она-З.

Суснендируют 100 мг 17-альфа-этинил-А эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З Ь мл четыреххлористого углерода, содержащего 0,07 бензилового спирта. Затем добавляют 0,02 мл 65%-ной хлорной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 мин и выливают в смесь воды со льдом. Продукт выделяют по описанному в примере 1 способу и получают 44 мг И-бензилового эфира 17-альфа-этинил-А -эстрадиендиол-11бета, 17-бета-она-З. Т. пл. 169-170°С. Пример 5. Получение 11-метилового эфира-А -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З.

Растворяют 0,5 г А -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З в 25 мл хлористого метилена, содержащего 2% метанола, затем приливают 0,1 мл 65%-ной хлорной кислоты и перемешивают в течение нескольких минут при комнатной температуре.

Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, промывают водой до нейтральной реакции промывной воды, упаривают досуха под вакуумом и осадок перекристаллизовывают из этилового эфира.

Получают 0,333 г И-метилового эфира Л эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-опа-З. Т. пл. 145°С.

Продукт представляет собой бесцветные

игольчатые кристаллы, нерастворим в воде,

разбавленных кислотах и щелочах, растворим

в больщинстве обычных органических растворителей.

Аналогичным образом, исходя из 17-метилА -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З, получают 11-метиловый эфир 17-метил-А -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З. Аналогичным образом из А -эстрадиендиоЛ -11-бета, 17-бета-она-З получают 11-этиловый эфир А -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З. Т. пл. 128°С.

Пример 6. Получение 11-метилового эфира А -эстрадиенол-И-бета-диона-З..

Растворяют при комнатной температуре 0,5 г А -эстрадиенол-11-бета-диона-3,17 в 25 мл хлористого метилена, содержащего 2% метанола, затем приливают 5 г паратолуолсульфоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение нескольких минут. Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом, промывают водой до нейтральной реакции промывной воды, упаривают досуха под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира.

Получают 0,46 г 11-метилового эфира А эстрадиенол-11-бета-диона-3,17. Т. пл. 140°С. Продукт имеет форму призм, не растворим в воде, разбавленных растворах кислот и щелочей, растворим в большинстве обычных органических растворителей. Соединение в литературе не описано. Аналогичным образом переводят А -эстрадиенол-11-бета-дион-3,17 под действием хлористого метилена, содержащего 2% этанола, в присутствии ге-толуолсульфоновой кислоты в 11-этиловый эфир А -эстрадиенол-11-бета-диона-3,17.

Соединение в литературе не описано. Пример 7. Получение 17-альфа-этинилА -эстрадиенол-17-бета - метил-тио-11-бетаона-3.

Растворяют 10 г 17-альфа-этинил-Д -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З в 800 мл хлористого метилена, содержащего 10 мл метилмеркаптана. Добавляют 5 мл 32%-ной хлорной кислоты. Перемешивают несколько минуг при комнатной температуре и приливают равный объем воды. Отделяют органическую фазу, промывают водой, упаривают досуха под вакуумом.

Очищают хроматографически на силикагеле и получают 1,2 г соединения, которое перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Т. пл. 136°С.

Анализ: C2iH26O2S 342,48.

Вычислено: С 73,64%; Н 7,65%; S 9,36%.

Найдено: С 73,5%; Н 7,6%; S 9,1%.

Аналогичным образом, исходя из 17-бензилового эфира Л -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З; 17-альфа-хлорэтинил-А -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З; 17-альфа-метил-А -эстрадиендиол-l 1-бета, 17-бета-она-З; 17-альфа-этил-А -эстрадиендиол-11 - бета, 17бета-она-З, получают соответствующие производные 11-бета-метокси, 11-бета-этокси, 11-бета-изопропилокси, 11-бета-бензилокси, 11-бетаметил-меркапто и т. д.

Полученные соединения являются новыми.

Пример 8. Получение 17-альфа-этинилд4,9.эстрадиенол-17-бета-тиол-11-бета-она-3.

Растворяют 3 г 17-альфа-этинил-А -эстрадиендиол-И-бета, 17-бета-она-З в 30 мл хлористого метилена, содержащего 1,5 г сероводорода на 100 мл раствора. Добавляют 1,5 мл 65%-ной хлорной кислоты и перемешивают в течение 2 мин при комнатной температуре. Затем раствор промывают водой, сушат и фильтруют. Доводят досуха.

Пеочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле и получают 0,600 г продукта, который перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Т. пл. 190°С/а/|5 + 184,5° (С 0,5% диоксана).

Анализ: C2oH24O2S 328,45.

Вычислено: С 73,12%; Н 7,37%.

Найдено: С 73,20%; Н 7,4%.

Пример 9. Получение 11-бутилтиоэфира 17-альфа-этинил-А -эстрадиендиол - 11-бета, 17-бета-она-З.

Растворяют 500 мг 17-альфа-этинил-А -эстрадиендиол-И-бета, 17-бета-она-З в 50 мл хлористого метилена. Добавляют 1,6 мл н-бутилмеркаптана, затем 0,25 мл 32%-ной хлорной кислоты. Перемешивают в течение 2 мин при комнатной температуре. Затем декантируют органическую фазу, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и высушивают под вакуумом.

Сухой остаток весом 667 мл очищают хро матографией на силикагеле. Перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают 210 мг продукта. Т. пл. 140°С. Аналогичным образом из 17-альфа-этинилА -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З получают 11-т/ ег-бутиловый эфир 17-альфа-этинил-А -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З. Т. пл. около 100°С.

УФ спектр в этаноле:

Ямакс 231-232 ммк 1 % jg

1 см 302 ммк Е 1

412.

1 см

Пример 10. Получение 11-метилового эфира 17 - альфа-этинил-7-альфа-метил-А -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З. Растворяют 760 мг 17-альфа-этипил-7-альфа-метил-А -эстрадиендиол-11-бета, 17-бетаона-З в 38 мл хлористого метилена, содержащего 0,5% метанола и 0,16 мл 32%-ной хлорной кислоты, перемещивают в течение 7 мин, добавляют смесь воды со льдом и подщелачивают триэтиламином. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции промывной воды, сушат, фильтруют и упаривают досуха. Хроматографируют на силикате магния, затем перекристаллизовывают из горячего этилацетата и охлаждают. Получают 520 мг 11-метилового эфира 17-альфа-этинил7-альфа-метил-А -эстрадиендиол-11-бета, 17бета-она-З. Т. пл. 196°С. Анализ: С22Н950з 340,44.

Вычислено: С 77,61%; Н 8,29%. Найдено: С 77,9%; Н 8,0%. Инфракрасный спектр в хлороформе. Наличие ОН при 3590 Наличие С СН при 3300 сж-1

Наличие сопряженной кетонной связи.

УФ спектр в этаноле: .макс 212 ммк 1 % 147 1 см

Ямакс 250 ММК 1 % 139 1 см

Ямакс 297-298 Л1МК 1 % 574 1 см

50

Соединение в литературе не описано. Аналогичным образом, заменив метанол этанолом или изопропанолом, получают 11-этиловый эфир или 11-изопропиловый эфир 17-альфа - этинил-7-альфа-метил-А -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З. Полученные соединения являются новыми. Пример 11. Получение 11-бета-азидо-17альфа-этинил-А -эстрадиенол-17-бета - она-3. Растворяют 2 г 17-альфа-этипил-А -эстрадиенол-11-бета, 17-бета-она-З в 100 мл чистого хлористого метилена при комнатной температуре. Затем в атмосфере азота вносят 2 г азида натрия, перемешивают в течение 1 мин, добавляют 2 мл 65%-ной хлорной кислоты

перемешивают 3 мин. Затем реакционную смесь выливают в 200 см смеси воды со льдом, органическую фазу .промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 10 мл эфира, фильтруют, осадок на фильтре промывают эфиром. Собирают 1,40 г неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикате магния. Получают 11-бета-азидо-17-альфа-этинил-А -эстрадиенол-17-бета-он-З. Т. пл. 152° С.

Анализ: С22Н2з02Ыз 337,40.

Вычислено: С 71,19%; Н 6,87%; N 12,45%.

Найдено: С 71,1%; Н 7,0%; N 12,4%.

Инфракрасный спектр в хлороформе.

Наличие NS при 2090 .

Наличие С О при 1660 см.

Наличие С С при 1612 см

Наличие ОН при 3590 см.

Наличие С С при 3300 см

УФ спектр в этаноле: Ямакс при 214 ммк Е I % 151

1 см Инфлексия при 228 жл1/с 1% i4i

1 см Ямакс при 292-293 ммк Е 1 % Sl

1 СЛ1

Соединение в литературе не описано.

Пример 12. Получение 11-бензилового эфира 17-альфа-этинил-7-альфа-метил-А -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З.

В 250 мл четыреххлористого углерода вносят 5 г 17-альфа-этинил-7-альфа-метил-Д эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З, приготовленного по методу, описанному в примере 10, и 5,2 мл бензилового спирта. Вносят 2 мл 32%-ной хлорной кислоты и полученную смесь перемешивают в течение нескольких минут. Затем разбавляют водой, органическую фазу декантируют, затем промывают водой, сущат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле и получают 11-бензиловый эфир 17-альфа-этинил-7-альфа-метил-А -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З.

Соединение в литературе не описано.

Получение 17-альфа-этинил-7-альфа-метилд4,9.эстрадиенол-17-бета-тиол-11-бета-она-3.

В 40 мл хлористого метилена, содержащего 0,60 г сероводорода, вносят 4 г 17-альфа-этинил-7-альфа-метил-А -эстрадиендиол - 11-бета, 17-бета-она-З, приготовленного по методу, описанному в примере 10, добавляют 2 мл 65%-ной хлорной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение нескольких минут при комнатной температуре. Разбавляют водой, органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат и упаривают досуха под вакуумом. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле и получают 17-альфа-этинил-7-альфа-метил-А - эстрадиенол-17-бета-тиол-11-бета-он-3.

Соединение в литературе не описано. Пример 14. 11-метиловый эфир 17-альфаэтинил-7-альфа-метил-А -эстрадиенол - 17-бета-тиол-11-бета-он-3.

В 400 мл хлористого метилена, содержащего 5 мл метилмеркаптана, вносят 5 г 17-альфаэтинил-7-альфа - метил-А -эстрадиендиол-11бета, 17-бета-она-З, приготовленного по описанному в примере 10 методу, добавляют

2,5 мл 32%-ной хлорной кислоты, перемешивают несколько минут при комнатной температуре, разбавляют водой, органическую фазу декантируют, промывают водой, сущат и упаривают досуха под вакуумом. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, получают 11-метиловый эфир 17-альфа - этинил-7-альфа - метил - А -эстрадиенол-17-бета-тиол-11 -бета-он-3. Соединение в литературе не описано.

Аналогичным образом, заменяя метилмеркаптан на этилмеркаптан, пропилмеркаптан или бутилмеркаптан, получают И-этиловый эфир, 11-пропиловь1Й эфир или 11-бутиловый эфир 17-альфа-этинил-7-альфа-метил-А -эстрадиенол-17-бета-тиол-11-бета-она-З.

Указанные соединения в литературе не описаны.

Пример 15. Получение 11-метилового эфира 17-альфа-этинил-13-бета-этил-А -гонадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З.

Растворяют 0,5 г 17-альфа-этинил-13-бетаэтил-А -гона диендиол-11-бета, 17-бета-она-З в 25 мл хлористого метилена, содержащего 0,15% метанола, затем добавляют 0,1 мл

65%-ной хлорной кислоты. Перемещивают в течение нескольких минут при комнатной температуре. Раствор промывают водой до нейтральной реакции, затем упаривают под вакуумом досуха. Остаток хроматографируют на

силикагеле и элюируют смесью бензола с этилацетатом. Продукт очищают перекристаллизацией из эфира. Получают 0,2 г 11-метилового эфира 17-альфа-этинил-13-бета-этилА -гонадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З. Т. пл.

164°С (а)|° ±2,5° (,58% метанола).

УФ спектр в этаноле:

Ямакс 231 ммк 1% 1

137.

1 см

Ямакс 295 ммк Е % 5УЗ 1 см

Анализ: С22Н28Оз 340,44. Вычислено: С 77,60%; Н 8,29%. Найдено: С 77,5%; Н 8,6 %.

Продукт растворим в спиртах, ацетоне, бензоле и хлороформе.

Получение 17-альфа-этинил-7-альфаметилА -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-7. Стадия А. Получение 3,3-диметилкеталя 17-альфа-этинил-7-альфа - метил-А (-эстрадиенол-17-бета-она-З.

При температуре -50°С в 105 мл аммиака

ют поток ацетилена в течение 30 мин. Осадок разбавляют 28 мл эфира, добавляют еще 28 мл эфира и 7 г 3,3-диметилкеталя, 7-альфа-метил-А(°)()-эстрадиеи-она-17, поддерживая температуру -50°С при перемешивании и пропускании инертного газа, затем продолжают перемешивать в течение еще 4 час при -40°С под потоком ацетилена. Затем вносят 3,5 г хлористого аммония, доводят температуру до 0°С и отгоняют аммиак. Добавляют 30 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом, органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции промывной воды, сушат, фильтруют, выпаривают досуха. Собирают 7,7 г неочищенного этинильного производного, которое очищают хроматографией на силикате магния, и перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Получают 5,2 г 3,3диметилкеталя 17-альфа-этинил-7-альфа - метил-А(°) (1-эстрадиенола-17-бета-она-3 (выход 69%) в виде твердого бесцветного вещества, растворимого в обычных органических растворителях, не растворимого в воде и водных разбавленных кислотах и щелочах. Т. пл. около 130°С.

Инфракрасный спектр.

Отсутствие .

Присутствие ОН при 3590 .

Присутствие С С при 3300 см.

Наличие двух связей типа (сопряженной) при 1643 см и см.

Соединение в литературе не описано.

Получение 3,3-диметилкеталя 7-альфа-метил-Д °)(-эcтpaдиeнoнa-17, исходного продукта этой стадии, описано в заявке этих же авторов на «Способ получения повых эстратриеновых производных, замещенных в положении 7 (№ 1031).

Стадия В. Получение 17-альфа-этинила-7альфа - метила-Д((1 -эстрадиенола-17-бетаона-3.

Суспендируют 6,1 г 3,3-диметилкеталя 17альфа-этинил-7 - альфа - метил-А(°(-эстрадиенол-17-бета-она-З в 30 мл уксусной кислоты, содержащей 5% воды, и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре в атмосфере инертного газа, затем добавляют 15 мл воды и перемешивают 15 мин. Медленно приливают (при комнатной температуре и в атмосфере инертного газа) 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия со льдом в течение 30 мин, отфильтровывают, осадок на фильтре промывают водой до нейтральной реакции промывной воды и сушат под вакуумом. Получают 5.2 г 17-альфа-этинил-7-альфа - метил-А5(1)(-эстрадиенол-17бета-она-3, плавящегося при 226°С. Соединение имеет форму игольчатых бесцветных кристаллов, растворимых в обычных органических растворителях и не растворяющихся в воде и разбавленных водных растворах кислот и щелочей.

УФ спектр в этаноле:

Инфл. при 237 ммк Е 1 % 610

1 см

Л:.т5кс при 241-242 .МЖК 1% 530

1 см

Инфл. при 250 ммк Е I % 440 1 см

Инфл. при 290 ммк Е 1 % 497 см

Этот спектр характерен для диенового гетероцикла.

Инфракрасный спектр в хлороформе. Наличие ОН при 3590 см.

Наличие С СН при 3300 слг. Наличие кето-группы (не сопряженной). Соединение в литературе не описано. Стадия С. Получение 17-альфа-этинил-7альфа-метил-А -эстрадиенол-17-бета-она-З.

Суспендируют 1,2 г 17-альфа-этинил-7-альфа-метил-А -эстрадиенол-П-бета-она-З а 30 мл этанола, содержащего 1% триэтиламина. В течение 24 час пропускают струю кислорода при комнатной температуре. Выпаривают досуха и получают 1,87 г производного 11-гидроперекиси, которое используют в дальнейшем синтезе.

Восстановление.

Полученное производное с гидроперекисью в положении 11 вносят в 6,5 мл этанола, добавляют 0,65 мл триэтилфосфита, перемешивают в течение 1 час при обратном холодильнике. Доводят температуру до комнатной и добавляют 1,3 мл перекиси водорода (ПО объемов) и 1,3 мл дистиллированной воды, перемешивают в течение часа и добавляют 35 мл воды. Экстрагируют хлористым метиленом, органическую фазу промывают водои, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха. Остаток (осадок) замешивают с горячим изопропиловым эфиром, охлаждают, фильтруют, осадок отн имают, промывают водой п сушат. Получают 0,79 г 17-альфа-этинил-7-альфа - метил-А ®-эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-диона-З в виде твердого вещества, малорастворимого в обычных органических растворителях, растворимого в воде и разбавленных водных растворах кислот и щелочей, плавящегося при 195°С.

Предмет изобретения

Способ получения стероидных производных. замещенных в положении 11, общей формулы

гт

.

60.

где R представляет собой алкокси, аралкилОКСИ-, ТИО-, алкилтио-, аралкилтио- или азидо11остаток кольца А; X - замещенный или незамещенный остаток колец В, С и D стероидной молекулы, отличающийся тем, что соответствующее 11-оксипроизводное подвергают 12 взаимодействию со спиртом или меркаптаном, или сероводородом, или азидом щелочного металла в присутствии сильной кислоты в среде органического растворителя.