СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДОВc:-cu.:'....vj -^ п..rjMTr:;' •'П:.;:КЧ;Г:' ;•.., 5iiuA'^,'2':.:,;.;»^=-^...^j Советский патент 1964 года по МПК C07J71/00 

Описание патента на изобретение SU160470A1

Данное изобретение относится к области получения 1-метилстероидов, обладающих свойствами гормона желтого тела.

Известны два способа получения 1-метилстероидов, требующих трансформирования основной молекулы стероида. Так, например, из -3-кетостероидов путем диенонфенольной перегруппировки получают соответствующие 1-метил-19-норстероиды с ароматическим кольцом А, которые после восстановления по Бёрчу дают 1-метил-19-норстероиды.

Предложенный способ предусматривает введение метильной группы в положение 1, исходя из А5-стероидов общей формулы I, наон

(/да-СОСНз

Пример, из рускогенина, пеорускогенина, и др. Способ заключается в том, что в указанных исходных соединениях гидроксильную группу при С (1) окисляют в кетогруппу, которую подвергают взаимодействию с магнийгалоидметилом, и полученный соответствующий

1-метил-1-оксистероид после дегидратации с последующим гидрированием двойной связи при С (1) превращают в требуемый 1-метилстероид.

Ниже описаны различные варианты указанного синтеза в зависимости от применяемого исходного вещества.

Рускогенин или неорускогенин окисляют в положении 1, и полученный таким образом 1кетогенин вводят для взаимодействия с магнийметилгалоидом; причем 3-оксигруппу можно ацилировать до или после окисления. Полученный 1-метил-1,3-диоксигенин в положении 3 ацилируют, затем дегидратируют в 1метилен-3-ацилоксигенин, который гидрируют в 1-метил-З-ацилокснгенин. Деградация боковой цепи последнего приводит к 1-метил-А прегнадиенол-З-он-20. Последний гидрируют и изомеризуют в 1-метилпрогестерон.

Рускогенин или неорускогенин после исчерпывающего ацилирования и деградации боковой цепи превращают в 1,3-диацетат А нрегнадиенона-20, который после гндрирования и восстановления 20-кетогруппы дает А- прегнентриол-, 3,20. В последнем (после селективного ацилирования 3- и 20-оксигрупп) окисляют гидроксил при С(1) , и полученный кетон вводят во взаимодействие с магннймемеризация А в Д- приводит к 1-метил-Д1-дегидропрогестерону.

Боковую цепь 1-метил-1,3-диоксигенина деградируют и получают 1-ацетат 1-метил-А° прегцадиендиол-1,3-оца-20, последовательно превращаемый в 1-ацетат 1-метил-Ша, 17«эпокси-Д5-прегиендиол-1,3-она-20 (окислеиием перекисью водорода), затем в 1.3-Диацетат, превращаемый через бромгидрии после гидрирования в 1,3-днацетат 1-метил-Д5-прегнентриол-1,3, 17а-она-20. После ацилирования и селективного омыления он дает ,17а-диацетат 1-метил-Д5-прегнентриол-1, 3, 17а-оиа-20, переводимый окислением и щелочной обработкой в 1-метил-Д1-дегидропрогестерол-17а, или окислением и. кислотной обработкой в 17а-ацетат 1 -метил-Д -дегидропрогестерол-17а.

Получают так же 1-ацетат 1-метил-Д1-дегидропрогестерола-1, исходя из 1-ацетат 1-метилд5,16 -прегнадиендиол-1,3-она-20, вышеописанной последовательностью превращений.

Пример 1. О КСО-1-Д и о с г е н и и (Па), исходя из р ускорен и на.

а)Раствор из 40 г рускогенииа в 400 си-г пиридина вливают в перемещиваемую суспеизию комплекса хромовый ангидрид-пиридин

. {приготовленкую из 40 г хромового ангидрида и 400 слг пиридина) при комнатной температуре. После перемешивания в течеиие 20 час смесь выливают в 3,2 л воды. Продукт экстрагируют бензолом, экстракты промывают водой, сушат и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток кристаллизуют из этилан.етата и получают 12,75 г оксо-1-диосгенииа (Па), плавящегося при 220--222°С.

б)Приготовляют о(;исляющнй раствор из 266 г хромового ангидрида, 230 сл13 концентрированной серной кислоты и 400 слз воды, и доводят водой общий объем до 1 л. 14 сл13 этого окисляющего раствора добавляют к 20 г рускогенина, размешиваемого в 2,4 л ацетопа при -15°С. Через 90 сек добавляют 20 or 30%-иого водного раствора бисульфита натрия, затем после 10 мин неремещивания раствор

13 г трехводного ацетата натрия в 30 слг- воды. Концентрируют под вакуумом до 400 c,H-i и медленно выливают в 2 л воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и кристаллизуют нз ацетона. Получают 0,16 г (116), плавящегося при 218-224°С.

При м е J) 2. А ц е т а т-З-р у с к о г е н и н а (П1а), исходя из рускогенина (1а). Нагревают при 60°С в течение 18 час .смесь из 140 г рускогенина, 3,36 л уксусной кислоты и 560 л уксусного айгидрида, затем выпаривают досуха под вакуумом. Кристаллический осадок промывают 1 л эфира, в котором ацетат-3 рускогенина малорастворим. После фильтрования, промывки эфиром и сущки получают первую фракцию в 49 г с точкой нлавления 228-231°С.

Остаток, полученный испарением промывного эфира первой промывки, перемешивают с 460 сжз кипящей окиси изонропила, в течение 1 час. Горячую еуспензию фильтруют и нерастворимую часть промывают 100 сл13 окиси изопропила. После сушки получают oTopyio фракцию продукта в 17,5 г, плавящуюся при 229-231°С. Омыление калийной спиртовой щелочью остатка от испарения окиеи изоиропила, служившего для очистки этой второй фракци 1, позволяет извлечь 67 г рускогеиииа, плавян),егося при 198-202°С.

Пример 3. Ацетат-3 неорускоген и н а (IП б), исходя из и е о р у с к о г еи и li а (16). Проведя оиыт так же, как в случае рускогенина, из 140 г неорускогенина получают 57 г ацетата-3 неорускогенииа, плавящегося при 240-245°С, 11,4 г ацетата-3 иеорускогеиииа (2-я фракция, перекрнсталлизованная из азонропанола), плавящегося при 240-245 0, 75 г неорускогенина (рекуперированного омылением остатка от выпаривания маточных растворов 2-й фракции), илавящегося нрн 192-200°С.

Пример 4. А ц е т а т-3 о к с о-1 -д и о с г енина (IVa), исходя из (Иа). Перемешивают в течение ночи смесь из 12,75 г продукта (Па), 51 сжз пиридина н 19 сл уксусного ангидрида. Затем раствор нагревают в течение 15 мин на водяной бане и выливают в 500 сл/ Бодь(. Осадок отфильтровывают, промывают м суиат. Получают 14 г продукта (IVa), плавящегося при 192-194-С.

А ц е т а т-3 о к с о-1 -д и о с г еИ р и м е р

н li н а (lYa), исходя из (П1а). Обрабатывают 34 г ацетата-3 рускогенина (растворенного V, 4,59 л ацетона), 20,4 сигч окисляющего раствора (приготовленного как в случае 1,6) при темнературе от 13 до 15°С, неремешивая под азотом в течение 4 MLM. Зател; добавляют 4,59 л воды и пере.мещивают еще 1 час ирн 0°С. Осадок отфильтровывают, промывают 50%-ным ацетоном и сушат. Получают 32,2 г ацетата-3 оксо-Ьдиосгенина, плавящегося прн 192-194 0.

Пример 6. Ацетат-3 о к с о-1-Д25 С) .. д е г и д р о д и о с г е и и н а (IV6), исходя из (11б). Обрабатывают 25 ,; ацетата-3 неорускогеннна (растворенного в 3,375 л ацетона) при 15°С, переменшвая под азотом, 15 см окисляющего раствора (приготовлениого по примеру 16). Через 4 мин добавляют 3,375 л воды, перемешивают еще 15 },шн, отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают 50%-кым ацетоном и сушат. Получают 22.3 г ацетата-3 ОКСО-1-Д23 (27) -дегндродиосгеннна, плавящегося при 228-232С.

П р и м е р .7. М е т и л-1 -г н д р о к с и-1 -д иосгеннн (Va), н сход я из (Па). Добавляют 16,96 г оксо-1-диосгенина (растворенного в 400 слгз безводного бензола) к эфирному раствору магниййодметила (приготовленного, исходя из 40 г магния, 130 г йодистого метила в 760 огз безводного эфира). Выдерживают при 45-47% в течение 7 суток, затем медленно вливают в водный раствор из 360 г хлористого аммония в 1,9 л ледяной воды. Органический слой отделяют н водный слой снова извлекают эфиром. Все органические экстракты промывают водой, сушат ir выпаривают досуха. Остаток растворяют в 150 смз бензола и хролгатографпруют па 400 г флоризила. Метил-1-гидрокси- -диосгенин элюируют смесью бензол-эфир (1:1) и получают после упаривания растворителя 13,4 г продукта .(Va), плакяп1егося при 200°С.

Пример 8. Мет и Л-1-Г и д р о к с 1-1-д и0 с гении (Va), исходя из (IVa). Приготовляют раствор лагниййодметила из2,9 змагния, 17 г Гюдистого метила и 225 см безводного эфира, к иему медленно прибавляют, поддерживая легкое кипение, раствор из 9,5 г продукта (Va) в 500 см тетрагидрофурана, в течение часа. Эф-ф отгоняют, добавляя в это время тетрагидрофуран до тех пор, пока те 1иература не поднимется до 63°С. Затем отго1п у прекращают н кипятят с обратным холодильником в течение 15 час. 1 суспензии добавляют 400 сл;з водного 25%-иого раствора хлористого аммония и, отделяя обычным образом, получают 5,1 г метил-1-гидрокси-1-диocreHHiia, нлавящегося нри 195-205°С. После кристаллизап.ии из водного метанола получают 4.35 г метил-1-гидрокси-1-диосгенина (Va), нлавяи-егося при 215-21б°С.

Пример 9. Мет ил-1-г ид р о к с (27) -д е г н д р о д и о с г е н и н (V6) , и с X 0дя из (IV6). Приготовляют раствор магвинйодметила из 3,86 г магпия, 24,85 г йодистого метила в 226 см безводного эфнра и к нему медленно добавляют раствор из 10 г ацетата-3 оксо-1-Д25{-)-дегидродиосгенина (IV6) в350о;-5 безводного бензола. Кипятят с обратным холодильником 3 час, переменлнвают еще 15 час при комнатной температуре и добавляют 500 CMS 15%-ного водного раствора хлористого аммония.

После обычной обработки хроматографируjOT сырой продукт (в бепзольном растворе) на 95 г глинозема (активиость - 1); после элюирования 380 беизола менее богатой ацетоновой фракции колонку с окисью алюминия элюируют 950 CMS этанола. Спиртовой элюат затем упаривают досуха под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из окиси изопропила с 10% метапола. Получают 3,55 г метил1-гидрокси-}-Д25 (2-) -дегидродиосгенина (V6), ПоТавящегося при 168-176°С. Чистый продукт, полученный перекристаллизацией из этилацетата, плавится при 192-194°С.

П р и .м е р 10. М ет и л-1-а цето к с И-1-Г и др о к с и-Зр-о к со -20-п р е гн а д и е и-5,16 (VI), исходя из (Va). Кипятят с обратным холодильпиком в течение 2/2 час смесь, состоящую из 15 г метил-1-гидрокси-1-диосгепина (Va), 4,5 г хлоргидрата монометиламина, 12 смз пиридина п 44 смз уксусного ангидрида. Затем раствор выливают в ледяную воду и после стояния в течение 2 час экстрагируют эфиром. Экстракт последовательно промывают 10%иой соляной кислотой, водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, снова водой и испаряют эфир. Получают 18 г густого масла. Это масло растворяют в 300 смз уксусной кислоты и при добавляют при перемешивании окисляющий раствор, составленный из 9 г хромового ангидрида, 15 см воды i 60 сМ уксусной кислоты. Перемешивают в течение 75 мин, добавляют 150 см этанола и nepe teшивают еще 1 час. Затем концентрируют до малого объема, разбавляют 150 г;; этаиола и выливают в 300 смгз воды. Суспензию экстрагируют эфиром, экстракт промывают водо до

иеГгтральности и концентрируют, что дает iG,8 г масла, которое растворяют в 450 сл;ч третичного бутанола, н перемешивают раствор нри обычно температуре в течение 16 час с раствором из 27 г потагиа в 36 см- воды. Экстрагируют эфиром. После упаривания экстракта получают 9,4 г продукта (VI) в внде . а ел а.

П р и м е р 1. М е т и л-1 -а ц е т о к с н-1 -г н др о к с и-Зр-о к с 0-20 п р е г н а д и е н-5,6 (VII),

i: с X о д и и 3 3-а ц с т а т а (Va).

с обратные холодильннком в течение 2/о смесь из 10,3 г ацетата-3 мегил1-гидрокси-1-диосгенпна, 3,43 г хлоргидрата монометила И на. 10,3 смз безводного нпрндина и 20,6 бмгз уксусного ангидрида (темпера-тура бани ). Раствор выливают в 1 л воды н 31 страг ;руют эфиром. Органический слой последовательно промывают 4%-ной соляной кислото, водоГ:, 10э/о-ны,м водным раствором

бикарбоната ка.лня, затем водой. Пос.че сушкн над сульфатом натрия эфир испаряют н получают 2.2 г :келтого густого масла. Это масло растворяют в 85 смз уксусной кислоты п добавляют при пере.мегпнвании раствор из 3,59 г

хро.мового ангидрида в 72 c.i;s уксусной кислоты. Перемешивают в теченр.е 90 мин, затем добавляют 54 c.u-i метанола. После 15 час стояния при комнатной.температуре упаривают досуха под уменьшенным давлением

(20 мм рт. ст.). Остаток смывают lOOcMi этанола с 90 с.М воды, и суспензию экстрагируют окисью изопроппла. Экстракт последовательно промывают водой, 10%-ным водным раствором бикарбоната калия, снова водой. После

сушки сульфатом натрия упарнвают досуха н

получают 10,5 г аморфного желтого продукта.

Продукт растворяют в 250 сл.З дноксана н

после добавкн 18 г нотаща, растворенного в

24 c.i- воды, нагревают с обратным холодильНИКОМ под азотом в течение 2 час. После охлаждения раетворнтель выпаривают под давлением 20 мм рт. ст.: поддерживая объем постоянным добавлением воды, нолучают масло, которое экстрагируют эф1фо.м. Экстракт последовательно промывают 4%-ной соляно кнс.чотой, водой, Ю /о-ным воднь , раствором бикарбоната калня н опять водой. После сушки сульфатом натрпя п испарения эфира, ласлянистый продукт хроматографпруют на силнкагеле. Элюированне колонны смесью бензол-этилацетат (1:1) дает 1,98 г нродукта (VI),который после перекристаллизации смеси бензол - гексан нлавится при 186-187°С. П р и Д ер 12. М е т н л-1 -а ц е т о к с п-1 -г и дисходя из 3-ацетата (V6). Работая, как описано в примере 11, но исходя из 20 г ацетата-3 метил-1-г1 дрокси-1-Д25(2) -дегидродиосгенина, получают 3,97 г продукта (VI), плавяидегося при 183 -185°С.

П р и м ер 13. М е т и л-1 -а ц е т о к с и-1 -г и др о к с и-За-о к с 0-20-э и о к с и - Ша, 17а-п р е гнен-5 (VII), исходя из (VI). Раствор из 9,4 г сырого продукта (VI), ириготовлеииого как описано в примере 10, в 150 слг- метанола охлаждают до 8°С и добавляют 12 слг соды (4 н.) и 24 c.ijs 33%-ной перекиси водорода, выдерживают при -f-4°С в течение 4 час, затем добавляют 2 слгз уксусной кислоты и выливают в 600 слгз 33%-иого водного раствора хлористого натрия. Экстрагируют этилацетатом, экстракт иромывают водой и упаривают досуха. Г1олучают 9,5 г продукта (VII) в виде масла.

П р i м ер 14. М е т и л-1 -д и а ц е т о к с и-1, с о - 20 - э и о к с и - 16а, 17а - и р е г н е н - 5 (Vni), исходя из (VII). Ацетилируют9,5г продукта (VII), 10 CJH3 уксусного ангидрида и 25 CJI- пиридина при комнатной температуре в течение иочн. Затем раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. После исиареиия растворителя остаток (9,7 г) извлекают 25 с(3 метанола. Получают 2,75 г сырого продукта (VIII), плавяи№гося при 155- 175°С. После иерекристаллизации из метанола точка ил. 173-177°С. После хроматографироваиия маточных растворов на флоризиле

и элюирования бензолом получают вторую фракцию в 1,5 г, илавяндуюся при 174-177°С.

Пример 15. Мет н Л-1-Д и о к с 0-3, 20эпокси-16а, 17а-и р е г н а д и е и-1,4 (IX), исходя из (VIII). Кипятят с обратным холодильником час раствор, содержащий 0,81 продукта (VIII) в 25 с.кз метанола с добавкой

1г бикарбоната калия, растворенного в 5 скводы. Затем нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют водой и экстрагируют этиладетатом. После испарения растворителя получают сырое соединение (VII), которое растворяют в

30 сл13 ацетона, охлаждают до минус 10°С и при перемешивании обрабатывают 0,8 окисляющего раствора, приготовленного, как описано в примере 16.

Через 15 мин добавляют раствор бисульфита натрия, затем извлекают смесь хлористым метиленом. После исиареиия растворителя остаток растворяют в 20 слг метанола н после добавки 0,8 г поташа, растворенного в 1 слй воды, кипятят 5 мин в атмосфере азота. Нейтрализуют уксусной кислотой, концентрируют до малого объема, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, испаряют растворитель и остаток хроматографируют на флоризиле. Элюируют бензолом, элюат упаривают досуха, - остаток кристаллизируют из смеси аиетон - эфир и получают 0,4 г продукта (IX), плавящегося при 208-210°С.

тил-1-диацетокси-1,Зр-оксо-20-эпокси- 6а, 17апрегнена-5 (VIII) в 12 слгз уксусной кислоты по каплям вводят при 4 уксуспой кислоты, насыид.енной бромистоводородной кислотой (32%). Перемешивают в течеиие 45 жич при комнатной температуре, затем медленно вливают в 200 слгз ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрального содержания и сушат под вакуумом при сомнатиой температуре.

Бромгидрии продукта растворяют в 60 cv,t диоксана и гидрируют (при комнатной температуре и атмосфериом давлеиии) в присутствии 0,75 г палладия на угле и 2,5 о{3 безводного триэтиламина. По окончании гидрироваиия отфильтровывают катализатор и раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате, раствор иромывают водо до нейтральности и уиаривают досуха. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон-петролейиый эфир и получают 2 г продукта (X), плавящегося при 170-174°С.

Пример 17. Мети л-1-тр и а цето кси,3|3-17а-оксо-20-прегнен-5 (XI, ), исходя из (X). Нагревают ири 100°С в течение одного часа смесь, содержащую 2 г продукта (X), 6 с.из уксусного ангидрида и 50 кг паратолуолсульфоновой кислоты. После охлаждения смесь выливают в ледяную воду и стероид экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают lOo/0-ным бикарбонатом натрия,затем водой и упаривают досуха. Остаток растворяют в 50 СЛ13 бензола и хроматографируют на 50 г порошка флоризил (крупностью 30 - 60 меш). Элюированные бензолом фракции и смесь бензол-эфир (9:1) уиаривают и остаток кристаллизуют из эфира. Получают 0,9 г продукта (X, R Ас), плавящегося при 183-185°С.

Пример 18. М е т и Л-1-Г и д р о к с и-17uд е г и д р 0-1,2-п р о г е с т е р о П (XIV), исходя из (Х1, ). Смесь из 0,9 г продукта (XI, R Ас), растворенного в 25 метанола, и 0,9 г бикарбоната калия,растворенного в 5 СЛ13 воды, кипятят в течение 1 час. После охлаждения и нейтрализации уксусной кислотой коицептрируют до 10 с/дз, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт нромывают водой и упаривают досуха. Остаток (XII, R Ас) растворяют в 30 слгз ацетона и охлаждагот до - 10°С. Добавляют 0,9 сл{3 окисляющего раствора (приготовленного, как указано в примере 16) и в течение 15 лшн поддерживают ири-10°С. Избыток хромовой кислоты снижают раствором бисульфита натрия, все разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом. v KCTpaKT иромывают водой и упаривают. Остаток метил-1-диаиетокси-1, 17идиоксо-3,2-ирегнен-5 (XII, R Ac) растворяют в 20 слз метанола, добавляют 0,8 г поташа, растворенного в 1 слз воды, и кипятят 5 мин под атмосферой азота. Раствор нейтрализуют уксусной кислотой, концентрируют под вакуумом, добавляют этилацетат, органический

раствор промьпзают водой и испаряют растворитель.

Сырой остаток продукта (XIV} хроматографируют (в бензольпом растворе) на 12 гфлоризила, элюируют бензолом, содержащим от 10 до 25% эфира, и весь элюат упаривают кристаллизацией остатка кз смеси ацетон-эфир или ацетон-петролейный эфир. Получают 450 мл чистого продукта (XIV), плавящегося при 220-224°С.

Пример 19. М ет и л-1-а дет о к с и-17адиоксо-3, 20-пр егнадиец-1,4 (XV, R Ас), исходя из (XIII, R Ac). К 0,28г .метил-1-диацетокси-1, 17а-диоксо-3, 20-прегнена-5 (Х1П, R Ас), растворенного в 25 огч этанола, добавляют 2,5 смз п. серной кислоты и нагревают в течение 5 мин. Затем добавляют 5 г ацетата калия и концентрируют под вакуумом до 10 слгз, добавляют воды и отфильтровывают осадок, который затем промывают водой, сушат и перекристаллизовьшают из метанола. Получают 95 мг продукта (XV, R Ас), плавящегося при 196-198°С, максимум поглощения в УФ-области при 2510А (в 95%-ном этаноле s 12400).

Пример 20. Трпгидрокси-1(3, Зр, 20|3прегнен-5 (XVI). К суспензии из 52,4 г алюмогидрида лития в 1,57 л тетрагпдрофурана добавляют при комнатной температуре 65,5 г диацетокси-1|3,313-оксо-20-прегнена-5 (XVII), растворенного в 655 слгз тетрагидрофурана. После добавления в течение 70 мин. смесь кипятят в течение 2 час. После обычной обработки сырой продукт кристаллизируют из водного метанола. Получают 37,5 г продукта (XVI), плавящегося при 259-26ГС.

Пример 21. Г и д р о к с и-1 р-д и а ц е т о кси-Зр, 20р-п регпен-5 (XVIII), исходя из (XVI). К раствору из 68,5 г продукта (XVI) в 822 см- уксусной кислоты добавляют 274 смз уксусного ангидрида и нагревают при 60°С в течение 3 час, после чего оставляют при комнатной температуре па 8 час. Упаривают под вакуумом, маслянистый остаток растворяют п эфире, промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната калия и сущат над сульфатом натрия. После испарения растворителя осадок извлекают бензолэтилацетатом, перемешивают в течение 15 час с глиноземом,затем суспензию отфильтровывают. Растворители удаляют под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 43 г продукта (XVIII), плавящегося при 140- 150°С. После перекристаллизации из смеси гексан - этплацетат получают 26,5 г чистого продукта (XVIII). плавя1цегося при 158- 160°С.

П р и м е р 22. О к с о-1 -д и а ц е т о к с и-3|3, 20р-прегцен-5 (XIX), и сход я из (XVIII). К 26,5 г продукта XVIII, растБоренного в 3,57 л ацетона, добавляют за 10 мин. 17,4 CMS окисляющего раствора, приготовленного согласно примеру 16, перемешивая при + 15°С под атмосферой азота еще в течение 4 мин, затем смесь вливают в 17,9 л воды, перемещивают в течеипе ночи при комнатной температуре, отфильтровывают осадок и промывают водой. Сырой продукт высушивают и кристаллизуют из окиси изопропила, получая 16,8 г чистого продукта (XIX), кипящего при 0 --104°С.

П р и м е р 23. М е т и л-1 -т р и г и д р о ; с и1, Зр, 20р-прегнен-5 (XX), исходя из (XIX). К раствору магниййодметила (приготовленного, исходя из 10,8 г магния, 63 г йодистого метила и 0,9 г безводного эфира) медленно добавляют, поддерживая кипение, 18,6 г продукта (XIX), растворенного в 1,08 л тетрагндрофурана. Добавление длится I час. Затем эфир отгоняют при одновременном добавлении тетрагидрофурана до достижения внутренней температуры 63°С. Кипение поддерживают еще 15 час и разлагают 1,2 л 25о/о-ного водного раствора хлористого аммония. После экстрагирования, испарения растворителя и кристаллизащн сырого продукта из этилацетата получают 10 г продукта (XX), плавящегося при 213-214°С.

П р и мер 24. М е т и л-1 -д е г и д роке и-1, Зр-о к с 0-20-п р е г и е п-5 (XXI), исходя из (XX). Раствор из 2,1 г продукта (XX) в 283 c.wацетоиа обрабатывают 3,25 смя окисляющего раствора, приготовлеппого, согласно примеру 16, перемешивая при -р 15°С под атмосферо; азота 4 мин и выливают в 1,4 л воды. Охлаждают в холодильнике в течение 2 час, осадок отфильтровывают, промывают водо11 и сущат. Получают 0,72г иродукта (XXI), плавящегося при 180-185 С. Путем концентрации маточных растворов и экстрагирования эфиром получают вторую фракцию (0,28 г) продукта (XXI), плавящегося при 185-188°С.

Пример 25. М е т и Л-1-Г и д р о к с И-1-Д и0к со-3, 20-п р е г н е н-5 (XXII), исходя из (XXI). Растворяют 0,72 г продукта (XXI) в 97 см ацетона и обрабатывают, как оиисано в примере 24, 0,5 ofS окисляющего раствора, приготовленного по прпмеру 16. Получают 0,41 г продукта (XXII). плавящегося прп 188-195 С. Путем перекристаллизации из метанола точка плавления повышается до 202-204 С.

Пример 26. Л1 е т и Л-1-Г и д р о к с и-1ирогестерон (XXIII), исходя из (XXII). Кипятят в течение 1 час смесь, состоящую из 0,28 г продукта (XXII), 12 с.цз метанола и

1CMS н. серной киелоты. После охлаждения осадок отфильтровывают и сущат. Получают 0,17 г продукта (XXII), плавящегося при 178-182-С. После перекристаллизации из этилацетата точка плавления иовьппается до ISS°C.

Пример 2/. М ет и л-1-а ц е то к с И-1-Г и др о к с и-Зр-о к СО-20-П ре ги е ц-5 (XXIV), исходя из (VI). Г 1дрпруют при комнатной температуре и атмосферном давлении 2,25 г метил-1 -ацетокси -1 -гидрокси-З-оксо-20-прегпадиеиа-5,16 (VI), приготовленного согласно примеру 11, в 112 CMi этилацетата в пр 1сутствии 2,25 г 3%-ного палладиевого катализатора на

11

угле. После присоединения 1 молекулы водорода. гидрирование останавливают, катализатор отфильтровывают и раствор упаривают досуха под вакуумом. После кристаллизации остатка из окиси изопропила получают 2,02 г продукта {XXV), плавящегося при 189-190°С.

Пример 28. е т и л-1 -а ц е т о к с и-1 -д и0 к с и-3, 20-п р е г н ,е н-5 (XXV), и с х о д я из (XXIV). Под атмосферой азота обрабатывают при- 10°С 0,5 г продукта (XXiV), растзорениого в 21 с.из ацетона, 0,63 c.u-i окисляющего раствора, приготовленного как в примере 16. Перемеп.1ивание при - 10°С продолжают в течение 15 мин, затем добавляют 2,5 см метанола и разбавляют 100 слгз воды. После отфильтровывания осадка, нромывки водой н сушки нолучают 0,41 г сырого продукта (XXV), плавящегося при 170-174°С.

Пример 29. Л1 е т н л-1 -а ц е т о к с; и- i прогестерон (XXVI), и сх од я из (XXV). Раствор из 0,5 г сырого продукта XXV в 39 с,нметанола 2,37 слгз н. серной кислоты и 7,73 с.иводы нагревают с обратным холодильником в течение 1 час. Метанол испаряют под вакуумом, получеи юе мас.ю экстраг ;руют этилацетатом, экстракт промывают 10%-пым водным раствором бнкарбопата калия, затем водой и сушат сульфатом иатрпя. Растворител, испаряют на водяной бане и остающееся масло хроматографнруют на силикагеле. Путем элюирования бензолом с 25% этилацетата получают 0,105 г чистого иродукта (XXVI), плавящегося прп 136-138°С.

Пример 30. М ет н Л-1-Д е г н д р 0-1, 2ирогестерон (XXVII), исходя и з (XXV). К кипящему раствору из 1,5 г продукта (XXV) в 33 слгз метанола добавляют 1,32 г иоташа, растворенного в 1,65 CMZ воды. Кипятят с обратным холодильг1иком 5 мин, охла 1 дают до комнатной температуры, нейтрализуют 1,44 Суцз уксусной кислоты и добавляют 21 с.и воды. Осадок отфильтровывают, промывают метанолом с воды и сушат. Получают 0,805 г продукта (XXVII), плавящегося (после кристаллизации из метанола с 20-Vo воды) при 147-148 С, снова застывающего и вновь плавящегося при 177-178°С.

Пример 31. А ц е т а т-3 м е т и л-1 -г и др о к с и-1 -д и о с г е н и н а (XXVI11), исходя из (Va). Пагревают на водяной бане в течение I час раствор из 4,1 г продукта (Va) в 8 013 иирндина и 4 с/.гз уксусного ангидрида. После охлаждения раствор выливают в 120 б .«з ледяной воды. После отфнльтрования осадка, нромывки водой и сушки нолучают 4,25 г продукта (XXVIII), плавящегося при 185-190°С. После перекристаллизации из этанола продукт плавится при 197-198°С.

П р и м ер 32. А ц е т а т-3 м е т и л-1 -г и д р ок с и-1 -Л2з(2) -д е г и д р о д и о с г е н и н а (XXIX), исходя из (V6). Пагревают на водяной бане в течение 1 час раствор из 4 г продукта (V6) в 36 см - пиридина и 24 сжз уксусного ангидрида. После охлаждения раствор выливают в 300 c,i(3 ледяной воды, осадок отфильт12

ровывают, промывают водой и сушат. После перекристаллнзацгш из этанола нолучают 2,Ь5 г продукта (XXIX), плавяп 1,егося при 222 226°С.

При м ер 33. А ц е т а т-3 .м е т и л е н-1 -д иосгенина (XXX), и с х о д я из (XXVIII). В раствор из 10 г продукта XXVIII в 170 с.;;« пиридина приливают по каплям при 0°С 6 ot-J хлористого т :оннла. Перемешивают 15 мин

при 0°С и затем выливают в 900 слгз ледяной воды. Отфильтровывают осадок, который после промывки водой, сушки и кристаллизации из этанола, затем -1з изопроианола дает 4,37 г продукта (XXX), плавяидегося ирн .

Пример 34. Ацетат-3 метилен-1Дйг (27) -д е г п д р о /1, и о с г е н и н а (XXXI), исходя из (XXIX). В раствор из 11,5 г нродукта (XXIX) в 195 см пиридина приливают по каплям при 0°С 6,9 см хлористого

тионила. Перемешивают еще 15 мин при п затем выливают в I л ледяной воды. После отфильтровьшания, промывки водой, сушки и перекристаллизации из этанола осадок дает 9,6 г продукта (XXXi), нлавяи1,егося при 144-

145°С. Чистый продукт, полученный понторными крпсталлизациями из этанола, илавшся при 185-187°С.

Пример 35. Ацетат-3 м ет п и о сгенина (ХХХП), исходя из (XXX).

Гидрируют (при атмосферном давлении и комнатной температуре) 2 г продукта (XXX) в 225 см этанола в присутствии 1,5 г 5Vo-Horo палладиевого катализатора на угле. После присоединения одной молекулы водорода на

молекулу продукта (XXX) гидрирование прекращают, каталпзатор отфильтровывают, раствор упаривают досуха под ваку)мом. После поиторпых перекристаллизации остатка из этанола получают 0,4 г продукта (ХХХП),

плавящегося при 146-148 С.

П р и м е р 36. А ц е т а т-3 м е т и л е п- ямогенин (ХХХ1Г1), исходя li з (XXXI). Гидрируют (под атмосферным давлением и ирп- комнатной температуре) 5,7 г продукта

(X.XXI) в 635 с.«-5 этанола в прмсутствип 5,7г 5Vc-Horo палладиевого катализатора на угле. После прпсое;1.ииепмя 2 молекул водорода гидрпрсваиле прекраш.ают. Катализатор отфильтровывают, раствор упаривают досуха под вакуумом, остаток перекристаллизоиывают из изопрО 1анола и получают 2,81 г продукта (ХХХП1), плавящегося при iSi - 183°С.

П р к м е р 37. М е т п л-1 - г и д р о к с и-З-о кс 0-20-п р е г и а д и е 11-5,16 (XXXIV), исхо.ця

из (XXXIII). Пагревают с обратным холодильником в течение 2/2 час смесь из 7,13 г нродукта (ХХХИ1), 2,38 г хлоргидрата метиламина, 7,13 г пиридина и 14,26 см-- уксусного анпадрида. Раствор выливают в ледяную воду

и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают нормальной соляной кислотой, водой и 10%-пььм водным раствором бикарбоната калия и, наконец, водой. После сушки и испарения эфира, получают 7.3 г коричневого

створенный в 60 yKcyciioii К1к :1оты) обрабатывают при 15°С окисляющим раствором (2,56 г хромового ангидрида и 51 см- 90%ной уксусной кислоты). Перемешивают в течение 90 мин. и затем добавляют 40 см метаиола, и снова неремешивают в течение одного часа. Выпаривают досуха под вакуумом, остаток извлекают 100 с/.г- 50%-ного водного этанола и этот раствор экстрагируют окисью изопропила. Экстракт промывают водой, затем lOo/0-ным водным раствором бикарбоната калия и, наконец, водой. После сушкн, испарения растворителя получают 7,5 г аморфного продукта.

Этот сырой продукт растворяют в 182 см диоксана, добавляют раствор из 5, г поташа в 102 см- воды, нагревают в течение 2 час при слабой дефлегмации. После охлаждения отгоняют под вакуумом диоксан, постепенно замещая его равным объемом воды. Отделяют осадок, промывают его водой, сущат и получают

4.3г коричневого продукта (XXXIV), которыйпосле очистки реактивом Жирара и последующей кристаллизации из этанола дает чистый продукт (XXXIV), плавящийся при 190- 193°С.

Пример 38. М е т и л-1 -г и д роке и-Зр-о кСО-20-П р е г и е (XXXV), исходя из (XXXIV). Гидрируют (иод ат.мосферным давлением и комнатной темнературе) 0,35 г продукта (XXXIV) в 30 этиладетата в присутствии 50/о-ного 1алладиевого катализатора на угле; теоретическое количество водорода присоединяется за 35 мин. Катализатор отфильтровывают, раствор упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 0,18 г продукта (XXXV), плавяи1егося npi 189-190 С.

П р и м е р 39. М е т и л-1 -д и о к с о-З, 20прегнен-5 (XXXVI), исходя из (XXXV). Обрабатывают при 45С в aTMocfjjepe азота при перемешивании 80 мг продукта XXXV, растворениого в 0,8 CMJ ацетона, 0,06 слг окисля опдего раствора (приготовленного, как описано в примере 16). Перемешивают в течеиие 3 мин и разбавляют 54 см- воды. После отфильтровання, промывки водой и сущки осадка получают 60 мг продукта (XXXVI), плавящегося при 175- 77С.

П р и м е ) 40. М е т и л-1 -и р о г е с т е р о н (XXXVII), и сх од я из (XXXVI). Растворяют 65 мг сырого продукта (XXXVI) в 1,4 с.из метанола с добавкой одной капли lOVo-ного водного раствора поташа, нагревают с обратным холодильником 5 мин, нейтрализуют одной каплей уксусной кислоты и добавляют

1.4CMS воды. После отфильтрования кристаллического осадка, промывки водой, сушки и перекристаллизации из 20Vo-Horo метанола получают 31 мг продукта (XXXVII), плавящегося при 154-156°С.

Полученные соединения характеризуются активностью и .могут применяться для лечения первичной аменорреи, функциональной дисменорреи, гипо- и олигоменорреи, бесплодяя, меноррагии, преждевремеппых родов и болезни яичников.

Предмет изобретения Способ получения стероидов общих формул:

СНз.О -7

/, /

сн,Г- - „Jo

,

х7

СНз.О-

СЧ I

ск, oAjo

и

С ч ,

.,

СИз iCM

x-k,

в которых , или (-Н)-ОП, или (-П) -OR;

или -ОП или Д1; 2(эпокси-16а, 17ц) или (Н 16, ОН 17а), (Вг 16р, -ОН 17а), (-Н 16, -OR 17а) (-Н 16, -Н17а); или двойная связь Л,

R O, или (-Н) -ОП. или (-П) -OR;

R - радикал ациклический от производного И1 зп1ей жирной кислоты;

R - ациклический радикал, содержащий .цо 9 атомов углерода, от производного алифатической, ациклической или ароматической кислоты, отличающийся тем, что 1,3-диоксогенин (такой, как рускогении неорускогенин) окисляют в положении 1; полученную таким образом 1-оксогруппу вводят во B3aiiмодействие с металлическим производным метана, причем З-оксигруппа может быть в случае надобности ацилирована до или после окисления; полученный i-метил-1,3-днгг1дрооксигенин в положении 3 ацилируют, затем дегидратируют в 1-метилен-З-ацилоксигепин, после чего восстанавливают его в -метил-3ацнлоксннроизводиос, которое путем деградации приводят к 1-метил-3-окси-20-5,16-нрегнадиену, восстанавливаемому в соответствующий 5-прегиен путем каталитической гидрогенизации с исследующей трансформацией в 1-метилнрогестерон путем окислительно-тран:и1ционного ироцесса.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 1,3-диоксигенин (такой, как рускогенин или неорускогении) после ацилирования гидроксильиых грунн деградируют; полученный 1,3диацилокси-20-оксо-5,16-прегнадиен восстанавливают каталитически для последующего превращеиия в 1,3-диацилокси-20-оксо-5-прегнен, восстанавливаемый в свою очередь в 1,320-трнокси-5-нрегиен, в котором подвергают последовательно селективному ацилированию 3-оксигруппу и 20-оксигруппу, затем окислению 1-оксигруппу для превращения этого соединения в 1-окси-З, 20-диацилокси-5-прегнен, после чего его конденсируют с металлическим производным метана, чтобы получить 1-метил1, 3, 20-тригидрокси-5-прегнен, в который его превращают окислением, дегидратацией, и

изомеризацией иереводят в 1-метил-Д1-дегидропрогестерои.

3.Способ но и. 1, отличающийся тем. что Iметил-1, 3-д|0ксигенин деградируют в 1-метил1-ацилокси-3-окси-20-оксо-5,16-прегнадиеи, последовательно превращаемый в 1-метил-1ацилокси-3-окси-20-оксо-16а, 17а-эцокси-5-прегнеч окислением, например, перекисью водорода, затем в 1-метил-1, З-диацилокси-20-оксо16а, 17а-энокси-5-прогнец, переводимый, в свою очередь, иутем обработки бромистоводородной кислотой в бромгидрин, при каталитической гидрогенизации дающий 1-метил-1,3диацилокси-20-оксо-17а-окси-5-прегнеи, который после ацилирования, селективного омыления дает 1-метил-3-окси-1,17а-диацилокеи20-оксо-5-нрегнеи; затем его превращают путем окислеиия и щелочной обработки в 1-метил-17с1-гидрокси-Д-дегидропрогестерон или

окисляют и кислотно обрабатывают в 1-метил17а-ацилокси-А-дегидропрогестерон.

4.Способ по п 1, отличающийся тем, что 1метил -1-ацилокси-3-окси-20-оксо-5, 16-прегнадиен, полученный но п. 3 путем каталитической гидрогенизации, переводят в 1-метил-1ацилокси-З-окси-20, оксо-5-ирегнен, который окислением и щелочной обработкой превращают в 1-метил-А-дегидропрогестерон или окислением и кислотной обработкой в 1-ацилокс.и-1-метилпрогестерон.

Похожие патенты SU160470A1

название год авторы номер документа
Способ получения триеновых стероидных соединений 1972
  • Пьердэ Андрэ
  • Азадьян Женевьев
SU446965A1
Способ получения амидов, их диастериомеров, рацематов, энантиомеров или их аддитивных солей 1987
  • Хесус Бенавид
  • Мари-Кристин Дюбрек
  • Жерар Ле Фюр
  • Кристиан Рено
SU1614759A3
Способ получения замещенных бензоилфенил-3-бутеновой кислоты 1974
  • Андре Аллес
  • Жан Мейер
  • Жак Дюб
SU511848A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНПРЁГНАДИЕНОВ 1972
  • Иностранцы Георг Аннер, Людвиг Эманн Ярослав Калвода
  • Иностранна Фирма
  • Циба Аг.
SU334693A1
Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом 1987
  • Франсуа Ник
  • Люсьен Неделек
  • Даниель Филибер
  • Мартин Могилевский
SU1715205A3
Способ получения 4-/алкиламиноалкил/-(4н)тиено(3,2-в)( ) бензазепинов 1973
  • Люсьен Неделек
  • Жак Гийом
  • Андрэ Аллес
SU559648A3
Способ получения производных пристинамицина П в, или их изомерных форм, или их смесей, или солей 1987
  • Жан-Клод Баррьер
  • Жан-Пьер Бастарт
  • Жан-Марк Парис
SU1597104A3
Способ получения 7 @ -алкилпроизводных стероидов в виде @ -или @ -изомеров или их смеси 1980
  • Люсьен Неделек
  • Весперто Торелли
  • Робер Фурне
  • Колетт Турнемин
SU942602A3
Способ получения производных 15-стероидов 1976
  • Хельмут Хофмайстер
  • Рудольф Вихерт
  • Клаус Аннен
  • Генри Лаурент
  • Херманн Штайнбек
SU671733A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 18-МЕТИЛЕНСТЕРОИДОВ РЯДА ПРЕГНАНА 1968
SU432716A3

Реферат патента 1964 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДОВc:-cu.:'....vj -^ п..rjMTr:;' •'П:.;:КЧ;Г:' ;•.., 5iiuA'^,'2':.:,;.;»^=-^...^j

Формула изобретения SU 160 470 A1

SU 160 470 A1

Авторы

Иностранцы Роберто Сиаки Итали Бруно Камерино Итали

Жан Робер Франци

Джои Артур Кемп Англи

Даты

1964-01-01Публикация