1
Изобретение относится к способу получения 17а-азидо-16«-окси - 20 - кетостерондов, используемых для синтеза 17«-амиио-16а-оксистероидов в фармакологии.
Известен способ получения 17«-азидо-16йокси-20-кетостероидов кипячением 16/3, 17 окисей-20-кетостероидов с азидом натрия в присутствии кислот и выделением из смеси изомерных продуктов путем хроматографирования 17«-азидо-16а-окси-20-кетостероида. Выход целевого продукта 30-35%. Кроме того, исходные , 17/3-окиси мало доступны и реакция протекает неоднозначно.
Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта - достигается тем, что 16а, 17а-эпокси-20-кетостероид обрабатывают карбэтоксигидразипом, полученный карбэтоксигидразон кипятят с азидом натрия в присутствии кислоты, ацетиллируют, снимают гидразонную защиту и выделяют ацетат азида в свободном виде или переводят его в 17«-азидо-16«-оксистероид обычным методом. При этом происходит стереоспецифическое избирательное 1(ыс-раскрытие полученного карбэтоксигидразона. Выход целевого продукта 70%.
Пример 1. 3,16-Диацетат 17«-азидо-4 прегнендиол-3, 1ба-она-20.
К раствору 1,5 г 3-ацетата 16, 17-эпокс1 5-прегненол-3 -она-20 и 1,5 г карбэтоксигидразина в 20 мл абсолютного диоксана добавляют 2 мл абсолютного диоксана, содержащего 2 каплн концентрированной серной кислоты, выдерживают четверо суток при 20° С,
разбавляют водой, фильтруют и промывают осадок водой. Получают 1,6 г З-ацетата-20карбэтоксигидразона 16«, 17я-эпокси-4 -прегненол-З/З-она-20, идентичного заведомому образцу.
К суспензии 1,2 г азида натрия в 20 мл дпметилсульфоксида добавляют 0,48 мл копцентрираванной серной кислоты, 1П.рил 1вают раствор 1,15 г гидразола окдаси в 25 мл диметилсульфо/ксида и кигпятят 30 мин. Смесь
разбавляют водой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Продукт без очистки растворяют в 5 мл уксусного ангидрида и 10 мл пиридина, выдерлчивают 20 час при 20° С и обрабатывают обычным способом.
Получают 1,2 г 3,16-диацетата 20-карбэтокснгидразона 17« - азидо- -прегнендиол-З, 16а-она-20, к раствору которого в 10 мл уксусной кислоты добавляют 2 мл 50%-ной пировиноградной кислоты и кипятят 6 час. Смесь разбавляют водой, выпавщий осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Полученный продукт ацетилируют обычным способом и получают 800 мг 3,16-диацетата, 7й-азидо- -прег1 ендиол-3/3, 16а-она-20, выход
70%, т. пл. 171 -173° С (водный метанол);
-150° (с 0,916).
По литературным данным т. пл. 169- 171° С; «Ь -146° ().
ИК-снектр, 1715, 1730, 1750, 2118.
Прнмер 2. 17«-Азидо-4 -прегненол-16«днон-3,20.
К раствору 2 г 3-этнленкеталя эноксинрогестерона в 40 мл абсолютного дноксана добавляют раствор 2 г карбэтоксигидразина в 20 л/л ледяной уксусной кислоты, выдерживают 1,5 час прн 20° С, разбавляют водой, осадок отфильтровывают и нерекристаллизовывают из смеси тетрагидрофуран-гексан. Получают 1,85 г 20-карбэтоксигидразона 3этиленкеталя эноксинрогестерона, вы.ход 72%, т. пл. 171 -175° С.
ИК-спектр, 1640, 1690, 1750, 3155, 3230, 3390-3470.
К суспензии 400 мг азида натрия в 7 мл диметилсуЛЬфоксида и 0,16 мл копдептрированной серной кислоты приливают раствор 400 мл полученного выше гидразона, нагревают 5 час при 80-85° С, разбавляют водой, отфильтровывают осадок, промывают его водой и высушивают. Продукт без очистки растворяют в 5 мл метанола, содержаш,его 1 каплю концентрированной серной кислоты, выдерживают 3 час при 20° С и высаживают водой. Получают 260 мг 20-карбзтоксигид1разона 17а-азидо- -нрегненол-16й -диона-3,20, вы.ход 60%|, т. пл. 205-208° С (вюдный метанол).
ИК-1снвктр, 1615, 1660, 1720-1740, 2115,3250,3340,3440,3485.
Полученный гидразон растворяют в 2 мл уксусного ангидрида и 4 мл ни.ридина, выдерживают 20 час при 20° С и после обычной обработки получают 260 мг продукта, который растворяют в 3 мл уксусной кислоты, содержаш,ей 0,5 мл 50%-ной пировиноградной кислоты, и кипятят 7 час. После разбавления водой отделяют продукт, хроматографируют его на силикагеле в системе эфир-гексан (9:1) и получают 130 мг некристаллизуюш,егося масла, которое растворяют в 3 мл метанола, добавляют 0,5 мл 10%-пого раствора поташа и выдерживают 3 час при 20° С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и получают 75 мг 17«-азидо- -преп1енол-16а - диона - 3,20, выход 35%, т. нл. 215 -217° С (ацетон); -6° (с 0,74, СПС1з).
ИК-спектр, c.tt-i; 1615, 1660, 1705, 2115, 3450. По литературным да1нпьш т. пл. 221 - 223° С; «Ь -7° (с 0,5).
Предмет изобретения
Способ получения 17а-азидо-16й-окси-20кетостероидов или их ацетатов, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого нродукта, 16«, 17«:-эпокси-20-кетостероид обрабатывают карбэтоксигидразином с последующим кипячением образовавшегося карбэтоксигидразона окисн с азидом натрия в присутствии кислоты, ацетилированием, снятием гидразонной зашиты и выделением ацетата азида в свободном виде или переводом его в 17а-азидо-16а-окснстероид обычным методом.
