Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе оксиаминосоединений, которые являются биологически активными веществами и могут найти применение в медицине.
Известен способ получения производных алканоламина, основанный на реакции воссгановления соединения общей формулы
RzHN - СНОИ - GI;lRtNRil:,
i
где Ri - водород или алкильный радикал, который- может быть замещен одним или более заместителями, выбранными иЗ: числа гидроксильных, алкоксильиых, арильных или арилоксильных радикалов; циклоалкильный или алкенильный радикал;
R2 - ацильный радикал;
Rs- алкильный радикал;
4 И RS могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атомы водорода или алкильные радикалы; Re - радикал, способный к гидрогенизации.
ющих заместители, положение которых в молекуле не фиксировано.
Предлагается способ получения производных алканоламина формулы
RgRjNCO
ОСНг - СИОН - CHgNHRi
где RI - атом водорода или алкил, включающий до 6 углеродных атомов, который может быть замещен гпдроксильной группой, фенилом или феноксилом, или циклоалкил, включающий до 8 углеродных атомов;
Ra-атом водорода или алкил, включающий до 4 углеродных атомов;
RS - алкил, оксиалкил или а-лкоксил, каждый из которых включает до 10 углеродных атомов, или циклоалкил, включаюиип до 8 углеродных атомов, или арил или аралкил, каждый из которых включает до 12 углеродных атомов и может быть замещен в ароматическом ядре одним или большим числом заместителей, таких как водород, алкил или алкоксил;
до 4 углеродных атомов, или ацил, включающий до 6 углеродных атомов, или нитролруппа, или тиоалкил, алкожсил, каждый из которых включает до 5 углеродных атомов.
Способ заключается в том, что соединение общей формулы
RjRiNCO,
ОСНг- СНОН - CHzNRiRs
где RI, R2, Ra и R4 имеют указанные значения;
Rs - радикал, способный восстанавливаться в спирты нод действием водорода (например, бензил), подвергают гидрогенизации в нрисутствии катализатора, например палладия на угле, в среде нейтрального разбавителя или растворителя, например этанола или водного раствора этанола. Этот процесс может ускоряться или завершаться в результате присутствия кислотного катализатора, например соляной или щавелевой кислоты, и может протекать при комнатной температуре и при атмосферном давлении. Разделение рацемического производного алканоламина на его оптически активные изомеры нроизводят нутем взаимодействия рацемических нроизводных алканоламина с оптически активной кислотой, за которым следует фракционная кристаллизация диастереоизомерной смеси полученных таким образом солей из растворителя или разбавителя, нанример этанола, в результате чего оптически активное производное алканоламина выделяется в свободном состоянии из этой соли в результате обработки основанием. В качестве пригодной для этого оптически активной кислоты можно назвать, например, (+) или (-) 0,0-ди-п-толуолвинную кислоту.
Производные алканоламина, полученные в виде свободного основания, можно превратить в их соли в результате реакции с кислотой обычным способом.
Предлагаемые производные алканоламина, а также соли этих производных обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.
Пример 1. Смесь 1,25 ч. 1-(Ы-бензил-Ыизопропиламино) - 3 - (4-этилкарбамоилфеяокси)-2-пронанола, 50 ч. этанола, 2 ч. насыщенного эфирного раствора соляной кислоты и 0,5 ч. 5%-ного катализатора (палладия на угле) смешивают с водородом при комнатной темнературе и при атмосферном давлении до тех пор, пока не нрекращается потребление водорода.
Эту смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок разбавляют смесью 10 ч. водного раствора соляной кислоты и 25 ч. этил ацетата. Слой этилацетата отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок выкристаллизовывается из ацетона. Таким образом получают 3-(4-этилкарбамоилфенокси) - 1 - изопропиламино-2-пропанол, т. пл. 128-130°С.
1-(М-Бензил-Ы-изонропиламино) - 3-(4-этилкарбамоилфенокси)-2-пронанол, используемый в качестве исходного продукта, может быть получен следующим образом.
Смесь 2,6 ч. 1-хлор-3-(4-этилкарбамоилфенокси) -2-пропанола, 1,49 ч. Ы-бензил-Н-изопропиламина и 30 ч. «-пропанола нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Эту смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и осадок разбавляют смесью 25 ч. водного 2 и. раствора соляной кислоты и 2о ч.
этилацетата. Слой водного раствора соляной кислоты отделяют и подщелачивают водным 1 н. раствором гидрата окиси натрия и эту смесь двукратно экстрагируют порциями но 50 ч. этилацетата при каждом экстрагироваНИИ. Соединенные этилацетатные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок представляет собой 1-(Ы-бензилN-изопропиламино) - 3 - (4 - этилкарбамоилфенокси)-2-пропанол, который используют без последующей очистки.
Пример 2. Процесс, описанный в примере 1, повторяют с использованием соответствующего производного 1-(1М-бензиламино)-3-фенокси-2-пропанола, полученного из соответствующего амина и хлоргидрина, в качестве исходного материала, в результате нолучают соответствующее соединение.
Пример 3. Раствор 1,5 ч. рацемического 3-(2 - хлор-4-этилкарбамоилфенокси) - 1 - изопропиламино-2-пропанола в 10 ч. этанола добавляют к раствору 1,9 ч. (+) О,0-ди-«-толуолвинной кислоты в 10 ч. этанола. Смесь выдерживают при минус 20°С в течение 48 час с последую1щей кристаллизацией. Смесь фильтруют из из этанола выкристаллизовывается твердый осадок. Полученный иродукт имеет т. пл. 172-174°С (плавится с разложением). Вы.кристаллизованный твердый продукт разбавляют смесью 10 ч. водного раствора гидрата окисн натрия и 10 ч. этилацетата, фазу этилацетата отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при
пониженном давлении. Твердый осадок разбавляют смесьЮ 6 ч. аллиламина и 12 ч. нетролейного эфира (с т. пл. 60-80°С) при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха
при пониженном давлении. Осадок снова разбавляют 6 ч. аллиламина и 12 ч. петролейного эфира (с т. кип. 60-80°С) в течение 15 мин. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок разбавляют 5 ч. простого эфира и смесь фильтруют. Твердый осадок представляет собой (-) 3-(2-хлор-4-этилкарбамоилфенокси) - 1 - изопропиламино-2-пронанол, т. пл. 122-124°С, ,0° (,9% в водном растворе соПроцесс, описанный выше, повторяют точно таким же, но вместо (+) О,О-ди-я-толуОлвинной КИСЛОТЫ используют (-) О,О-ди-/1-толуолвинную кислоту и вместо 10 ч. этанола - только 5 ч. Таким образом получают (+) 3-(2 - хлор - 4-этилкарбамоилфенокси - 1 - изопропиламино-2-пропанол, т. пл. 122-124°С, аЬ2 + 13,2° (с 2,1% в водном растворе соляной кислоты).
Предмет изобретения
1. Способ получения производных алканоламина общей формулы
КяКэНСО..
ОСН2 - СНОН - СН zNlIRi
К4
тде RI - атом водорода или алкил, включающий до 6 углеродных атомов, который может быть замещен гидроксильной группой, фенилом или феноксилом, или циклоалкил, включающий до 8 углеродных атомов;
Ra - атом водорода или алкил, включающий до 4 углеродных атомов;
Кз - алкил, оксиалкил, или алкоксил, каждый из которых включает до 10 углеродных атомов, или циклоалкил, включающий до 8 углеродных атомов, или арил или аралкил, каждый из которых включает до 12 углеродных атомов и может быть замещен в ароматическом ядре одним или больщим числом заместителей, таких как водород, алкил или алкоксил;
R4 - водород или галоид, или алканоламин, ароиламин, алкансульфонамид или аренсульфонамид, каждый из которых включает до 10 углеродных атомов, или алкил, включающий до 4 углеродных атомов, или ацил, включающий до 6 углеродных атомов, или нитрогруппа или тиоалкил, алкоксил, каждый из которых включает до 5 углеродных атомов, отличающийся тем, что соединение общей формулы
15RgRsNCO,
ОСНг- СНОН - CHjNRiRs
где Ri, R2, Rs и R4 имеют указанные значения; Rs - радикал, способный под действием водорода восстанавливаться в спирты, подвергают взаимодействию с водородом в присутствии катализатора, например палладия на
угле, в среде органического растворителя, например этанола, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученный рацемат разделяют на оптически активные антиподы известным способом, например путем обработки рацемата оптически активной кислотой.
