Изобретение относится к области получения новых производных алкалоида спорыньи, обладающих важными фармацевтическими свойствами и проявляющих более высокую активность по сравнению с известными соединениями того же типа.
Известен способ получения алкалоидов общей формулы
R, R,
жащий от одного до четырех атомов углерода, бензил, XY - группа и
ССущность способа заключается в том, что алкалоид общей формулы
з
I -0.1
1 14 iJIII
1X1У -хГа
iv N-CH, о „7%/
лом в инертном растворителе с последующим выделением продуктов известным снособом. Описывается способ получения алкалоидов общей формулы
НэСз
f,0
:..
т т н f )-кХД
о I о
N-CH,
где R - изопронил или изобутил, XY - группа с:;; или с; основан на известной реакции.
Особенность способа заключается в том, что алкалоид общей формулы
где R, XY имеют указанные значения, подвергают метилированию известными приемами, например путем обработки йодистым метилом в присутствии сильного основания, например алкоголята щелочного металла или амида щелочного металла, в среде инертного растворителя или в смеси растворителей. В качестве растворителя желательно использовать жидкий аммиак. Алкоголят щелочного металла и йодистый метил предпочтительно использовать в количестве 5 моль. Амид щелочного металла и йодистый метил преимущественно берут в количестве 1-8 моль. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.
Пример 1. 1-метилэргонин.
К раствору 8,2 мл абсолютного этанола в 500 мл жидкого аммиака осторожно прибавляют 3,67 г металлического калия и полученный синий раствор обесцвечивают добавлением 6,3 мл абсолютного этанола. При сильном неремещивании растворяют затем 10 г эргонина и при температуре от -40 до -50°С быстро прикапывают раствор 13,0 г метилиодида в 10 мл простого эфира.
Бурую реакционную смесь размешивают 90 мин при этой температуре и отсасывают жидкий аммиак путем осторожного нагревания при разрежении водоструйным насосом.
по 200 мл метиленхлорида. Соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия с прибавлением активированного угля и после фильтрования через Hyiio концентрируют осторожно в вакууме. Остаток поглощают в 60 мл 90%-ного водного ацетона, при этом выкристаллизовывается 1-метилэргонин с 99%-ной чистотой. Растворением в ацетоне, прибавлением воды по каплям при квардеваНИИ получают кристаллы в чистой для анализа форм: т. разл. 155-157° (четырехчасовая сушка в высоком вакууме при 100°), а -16,9° (, пиридин).
Пример 2. 1-метилэргоптин.
В раствор 1,16 г металла натрия в 100 мл жидкого аммиака прикапывают в течение 20 мин при перемешивании раствор 4,6 мл абсолютного этанола в б мл абсолютного простого эфира, причем получают темно-синий раствор. Затем прибавляют 5,62 г сухого эргоптина, размешивают еще 15 мин до его полного растворения и в течение 5 мин прикапывают 7,10 г метилиодида в 6 мл абсолютного
простого эфира при температуре -40°. После размешивания в течение УО мин при той же самой температуре осторожно нагревают прозрачный раствор и отсасывают аммиак в вакууме. Остающийся желтый остаток экстрагируют четыре раза со смесью из 100 мл метиленхлорида и 100 мл концентрированного водного раствора бикарбоната натрия.
После сушки соединенных органических фаз и отгонки растворителя при 50° получают после поглощения и кристаллизации остатка в 50 мл метанола уже чистый (на тонкослойной хроматограмме) 1-метилэргоптин с т. разл. 210-211° (,5, метнленхлорид).
Пример 3. 1-метил-9,10-дигидроэргоптин.
При хорошем охлаждении и сильном перемещивании осторожно прибавляют 0,9 г натрия к 100 мл жидкого аммиака. Полученный синий раствор обесцвечивают путем прикапывания 4 мл абсолютного этанола, затем вливают 4,3 г 9,10-дигидроэргоптина и размешивают флуоресцирующий раствор 15 мин при
температуре -40°С. После прибавления 5,4 г метилиодида в Ъ мл абсолютного простого эфира выдерживают смесь еще 30 мин., выпаривают аммиак и извлекают остаток взбалтыванием в делительной воронке с 2 н. раствором карбоната натрия и метиленхлоридом, пока не получится отрицательная цветная реакция по Келлеру в органической фазе. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме в ротационном выпарном аппарате. После кристаллизации из сложного эфира уксусной кислоты и двухкратной перекристаллизации из смеси сложного эфира уксусной кислоты (метиленхлорида и последующего концентрирование в чистом виде. Т. пл. 232-234° (разложение), , (, пиридин). Предмет изобретения Способ получения алкалоидов общей формулыгде R-изопропил или изобутил, XY - группа :С или , отличающийся тем, что алкалоид общей формулы где R, XY имеют указанные значения, подвергают метилированию известными приемами, например путем обработки йодистым метилом, в присутствии сильного основания, например алкоголята щелочного металла или амида щелочного металла, в среде инертного растворителя или смеси растворителей с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли извест 1ым способом.I 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что Б качестве инертного растворителя применяют жидкий аммиак. 3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что алкоголят щелочного металла и йодистый метил применяют в количестве 5 моль на 1 моль метилируемого алкалоида. 4.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что амид щелочного металла и йодистый метил используют в количестве 1-8 моль на 1 моль метилируемого алкалоида.
