Данное изобретение относится к способу получения производных пинеразинов, которые могут найти примененне в качестве физиологически активных веществ.
Предложенный способ использует известные реакции для получения Ы,Ы-ди-(пиримиднл-4-аминоалкил)-пинеразинов общей форм ул ы
Nк5- -А1к- N;
|/
(
rVR3 КгЛ//где Rb Ri; R2; R2-алкил-, алкенил-, алкоксиалкил-, алкокси-, алкенилокси-, меркапТО-, аминогрунны, атом галогена; Rs и Ra - водород, галоген, алкильный остаток; Alk и Alk-алкиленовый остаток, содержащий от 2 до 6 атомов углерода; R4 - водород, алкильиый остаток; Rs и Rs - водород, алкил, ар алкильный остаток.
Alk-Nl o
RV
R-;
где Rb R2; Rs; Alk; Rg имеют вышеуказанные значе1 пя, нодвергают реакции обмена с сое10 динением общей формулы
N Alk-N-Rg (R4)
. RaA/j-R;
N
где Ri; Ro; Rs; Ri; Ri-/ имеют выщеуказанные зпачен 1я, X, X - этерифицированные гидроксильные грунны, например, в среде органического растворителя, с последующим выделением целевого иродукта в виде основання нли соли.
Пример 1. Смесь из 16,7 г N-(ди-jЗ-xлopэтил)-К- 2-метил - 6 - диметиламинониримидил-(4)-1,3-диамино,пропана, 10,5 г К- 2-метил-6-диметиламиноннримидил-(4) - 1,3 - диаминопропана и 50 мл сульфолана нагревают 4 час при 190°С. После охлаждения выливают в воду и доводят до слабощелочной реакции. N,N-Ди- Y- (2-метил-6-диметиламинопиримидил-4-амиыо) -пропил -пиперазин выкристаллизовывают, кристаллы отсасывают на нутче и перекристаллизовывают из системы метанол - вода; т. пл. 191-193°С.
Аналогичным образом можно получить следующие соединения:
М,Ы-ди- 7-(2,6 - диметилииримидил -4- амино)-пропил -пиперазин; т. пл. после перекристаллизации из системы метанол-вода 146- 148°С;
К,М-ди- у-(2-метил - 6-метиламинопиримидил-4-амино)-пропил -пиперазин; т. пл. 204- 206°С;
N,N-ди- Y- (2метил - 6 - аминопиримидил - 4амино)-пропил -пиперазин; т. пл. после нерекристаллизации из метанола 200-202°С;
К,Ы-ди - -{2-метоксиметил - 6-метиламинопиримидил-4-амино)-пропил -пиперазин; т. пл. 178-182°С;
Ы,М-ди- у-(2-метил - 6 - хлорпиримидил - 4амино)-пропил -пиперазин; т. нл. носле перекристаллизации из системы метанол-вода 157-160°С;
М,Ы-ди- 7-(2,5,6-трихлорпиримидиц - 4-амино)-пропил -пинеразин; т. пл. после перекристаллизации из диметилформамида 280°С (разложение);
Ы,Ы-ди- р-(2,6-диметилпиримидил - 4 - амино)-этил -пиперазин; т. пл. после перекристаллизации из системы метанол-вода 151 - 153°С;
М,Н-ди- р-(2метил - 6-метиламинопиримидил-4-амино)-этил -ииперазин; т. пл. 225- 228°С;
Ы,Ы-ди- р-(2-метил-6 - диметиламинониримидил-4-амино)-этил -пиперазин; т. пл. после перекристаллизации из системы метанол-вода 117-120°С;
М,М-ди- б-(2,6-диметилпиримидил - 4-амино)-бутил -пиперазин; т. пл. дигидрохлорида 268- 271°С;
М,Н-ди- б-(2-метил - 6-диметиламинопиримидил-4-амино)-бутил -пиперазин; т. пл. после перекристаллизации из системы метанол- вода 110-112°С;
.1,Ы-ди- б-(2-метил - 6-хлорпиримидил-4амино)-бутил -пиперазин; т. пл. носле перекристаллизации из системы метанол-вода 145-148°С;
N,N-ди- Y-(2,6-димeтилпиpимидил - 4-амино)-про-пил -2,5-диметилпиперазин; т. пл. 183-185°С;
ЫЛ -ДИ- у-(2-метил -6 - метиламинопиримилт;ил-4-амино)-пропил -2,5 - диметилпиперазин; т. пл. после перекристаллизации из системы метанол-вода 170-175°С;
Х,Н-ди- у-(2-метил-6 - дпметиламинопиримидпл-4-амино)-пропил -2,5 - диметилпиперазип; т. пл. 136-139°С;
после перекристаллизацип из системы метанол-вода 170-172°С;
N,N-ди- Y-(2-мeтил-6 - диметиламинопиримидил-4-амино) -|3 - диметилпропил - пиперазин; т. пл. после перекристаллизации из системы метанол-вода 175-177°С;
тетрагидрохлорид М,М-ди- 8-(2-метил-6-диметиламинопиримидил-4-амино)-пептил - пинеразииа; т. пл. после перекристаллизации из
этанола 206-209°С.
Пример 2. 5,6г Ы,К-ди- 7-2-метил-6-.хлорпиримидил-4-амипо)-пропил -пиперазина нагревают с 50 Л1Л морфОЛина в течение 4 час при 190°С. Осадок обрабатывают 2 н. раствором едкого натра, полученный М,Ы-д.(2метил-6-морфолинопнримндпл - 4-амино) -пропил -пиперазин отсасывают на нутче, перекристаллизовывают из днметилформамида; т. пл. 178-180°С.
Пример 3. Аналогично описанной в примере 2 реакции, но с N-.метилппперазином получают Ы,Ы-ди- Y- {2-метил-6- (N-метилниперазино)-пиримидил - 4 - амино}-пропнл -пинеразин нерекристаллизовывают из системы метанол-вода т. пл. 68-70°С.
Пример 4. Методом, описанным в примере 2, но с пиперидином получают Ы,М-ди- (2-метил - 6 - пипepидинoпиpимидил-4-aминo)пpoнил -пипepaзин перекристаллизовывают из
диметнлформамида; т. пл. 154-156°С.
Пример 5. Методом, описанным в примере 2, но с пирролидином получают КТ,К -ди --(2-метил - 6-пирролидинопиримидил-4-амино)-пропил -пиперазин, который после перекристаллизации из диметилформамида плавится при 145-147°С.
Пример 6. 19,6 г N,N-ди- Y-(2,5,6-тpихлорниримидил-4-амино)-пропил - пиперазина нагревают с 200 мл насыщенного метавольного раствора диметиламина в течение 8 час при 120°С в автоклаве. Метанол отгоняют, а остаток обрабатывают водой. Выпавший гексахлоргидрат М,Ы-ди- у-{2,6-ди-(диметиламино)-5-хлорпиримидил - 4-амино}-пропил -пицеразина отсасывают на нутче и нерекристаллизовывают из диметилформамида.
Пример 7. Методом, описанным в примере 6, но с морфолином получают Ы,К-ди Y- (2,6-диморфолино -5-хлорпиримидил-4-амино)-пропил -пиперазии перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 207-210°С.
Пример 8. Смесь 7,9 г М,К-ди- р-(2-метил-6-хлорпиримидил - 4 - амино) - этил -пиперазина и 40 мл N-метилпиперазнна нагревают
4 час в автоклаве при 180°С. Затем отгоняют избыток N-метилпиперазина, растворяют в воде. Добавлением 2 н. раствора едкого натра осаждают К,К-ди- |3-{2-метил-6-Х-метилпинеразинопиримидил-4-амино}-этил - пиперазин;
т. п. 168-170°С.
П р и м е р 9. Методом, описаиным в примере 8 но с морфолином получают М,Ы-ди- р(2-метил - 6 - морфолинопиримидил -4-амино) этил -пиперазин, перекристаллизовывают из Предмет изобретения Способ получения Ы,М-ди-(пиримидил-4аминоалкил)-пиперазинов общей формулы Rs-N - А1К - N - Alk- N- R J Y -Кз - кгЛ/-RI где Ri; R/; R2; R2-алкил-, алкенил-, алкоксиалкил-, алкокси-, алкенилокси-, меркапТО-, аминогруипы, атом галогена; Ra и Нз - водород, галоген, алкильный остаток; 15 Alk и Alk - алкиленовый остаток, содержащий от 2 до 6 атомов углерода; R4 - водород, алкильный остаток; Rs и Rs - водород, алкил, аралкильный остаток, отличающийся тем, что п-иримидин общей 20 формулы п -тч--Дг--Шо
, где Rb Rs, Rs; Alk; Rs имеют вышеуказанные зпаченпя, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы N-Alk-N-Rs b NVRs где R/; R2; Rs; R4; Rs имеют вышеуказанные значения, X, X - этерифицированные гидрокспльные группы, например в среде органического растворителя, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.
