СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА Советский патент 1974 года по МПК C07D403/14 

1

Изобретение относится к способу получения новой группы производных N, К-д-и-(пиримИ|Дил-4-аминоалкил) -пиперазннов, имеющих по крайней мере в одном .из пири-мидиноБых колец в положении 2,6 свободную или замещенную аминогруппу, которые могут нат1ти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения производных пиримидина общей формулы

.R4 - водород или алкил;

п 1,2, 3 или 4;

Rs и R.5 - водород, алкил или аралкил, состоит в том, что соединение общей формулы

; 1-А1К-Т -К

№J, ДА,.

Кь N к;

Для получения исходного вещества 20 г N, М-ди-у-аминопропилПннеразина и 28 мл триэтиламина растворяют в 60 мл метанола, прибавляют при 60° С по каплям раствор 2метил-4,6-дихлорпиримидина, нагревают 8 час с обратным холодильником, отгоняют мета,нол и обрабатывают остаток 2 и. едким натром. Полученный N, Ы-ди- у-(2-метил-6-хлорпиримидил-4-амино) -пропил -пиперазин отсасывают на нутч-фильтре и перекристаллизовывают из смеси метанол - вода. Т. пл. 157-160° С.

(Пример2. Аналогично примеру 1 при использовании N-метилпиперазина получают N, N-ди-( v-12-метил-б- (метилпиперазипо) -пиримидил-4-амино -пропил }-пиперазин, т. пл. 68-70° С (метанол - вода).

Примерз. Как в примере 1, исходя из пиперидина или пирролидина, получают после перекристаллизации из диметилформамида N, N-ди-Ь;- (2-метил-6-пиперидинопиримидил4-амино)-пропил-пиперазип, т. пл. 154-156° С, или N, №-ди- -у-(2-метил-6-пирролидинопиримидил-4-амино)-пропил -пиперазин, т. пл. 145- 147° С.

Пример 4. 19,6 г N, N-ди- v-(2,5,6-тpиxлopпиp.имидил-4-aминo)-пpoпил - пиперазина нагревают в автоклаве с 200 мл насыщенного .метанольного раствора диметиламина в течение 8 час при 120° С, метанол отгоняют, остаток обрабатывают водой, выпавший гексахлоргидрат N, М-ди-{ ,6-ди-(димeтилaминo)-5-xлopпиpимидил-4-aминo -пpoпил j -Т1иперазина отсасывают на нзтч-фильтре и перекристаллизовывают из диметилформамида. Т. пл. 253-265° С.

Для получения исходного продукта 43,6 г 2,4,5,6-тетрахлорпиримидина растворяют в 300 мл этанола и при комнатной температуре прибавляют по каплям раствор 20 г N, N-диу-аминопропилпиперазииа в 100 мл этанола, перемешивают 2 час, отсасывают N, М-ди- 7{2,5,6-трихлорпиримидил-4-а.мино) - Пропил пинеразин на нутч-фильтре и перекристаллизовывают из диметилформамида. Т. пл. 280° С (разл.).

П р И м е р 5. Как в примере 4, но используя морфолин, получают N, Ы-ди- у- (2,6-диморфолино-5-хл:орпиримидил-4-амино) - пропил -п,иперазии, т. пл. 207-210° С (метанол).

Пример 6. Смесь 7,9 г N, Ы-ди- р-(2-метил-6-хлорпиримидил-4-амино)-этИл - пиперазина и 40 мл N-метил-пиперазина нагревают 4 час в автоклаве при 180° С, отгоняют избыток N-метилпиперазина, растворяют остаток в воде, добавляют 2 н. едкий натр и выделяют N, Н-ди-( (:5- 2-метил-6-метилпиперазинопиримидил-4-амино -этил -пиперазин. Т. пл. 168- 170° С.

Для синтеза исходного продукта 17,29 г N, N-ди-р-аминоэтилпиперазина и 28 мг триэтиламина растворяют в 60 мл метанола, прикапывают при 60° С раствор 32,6 г 2-метил4,6-дихлорпиримидина в 80 мл метанола, нагревают 8 час с обратным холодильником, отгоняют метанол и растворяют остаток в 200 мл этанола. После обработки активированным углем, отсасывания горячего фильтрата, смещивания его с горячей водой при охлаждении выкристаллизовывается N, М-ди- р-(2-метил5 6-хлорпиримидил-4-амино -пиперазин. Т. .пл. 166-169° С.

Пример 7. Аналогично примеру 6 при использовании морфолина получают N, N-ди Р- (2-метил-6-морфолинопиримидил-4-амино) зтил -пиперазин, который перекристаллизовывают из диметилформамида, т. пл. 227-229° С.

Подобным образом получают соединения, перечисленные в таблице.

Предмет изобретения

Способ получения производных пирим-вдина общей формулы

R5-N-Alk- f K-Aik-N-R. NV (К,1„ Лг

Л Л,4 1

R7 N R, R;

где Ri - R, - первичная, вторичная или

третичная аминогруппа; Ra - R2 - алкил, алкенил, алкоксиалкил, алкокси- или алкенилоксигруппа, галоген, меркаптогруппа или первичная, вторичная или третичная аминогруппа;

Rs И RS - водород, галоген или алкил;

Alk и Alk - Cz - Сб-алкилены, которые разделяют связанные с ними атомы азота; R4 - водород или алкил;

п - 1, 2, 3 или 4;

Rs и RS - водород, алкил или аралкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

1 -AIK--1 -R,

15

где Ra и RO - галоген, свободная пли сложноэтерифицированная меркаптогруппа;

Rb и Ri имеют те же значения, что и радикалы R2 и R2, а также галоген, свободная или этерифицированная меркаптогруппа; Rs, Ra, R, Rs- RS и « имеют указанные выше значения, обрабатывают аммиаком, первичным или вторичным амином с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемами.