СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛОМОНОГИДРАТА ЦЕФАЛЕКСИНА Советский патент 1971 года по МПК C07C233/54 

Настоящее изобретение относится к способу получения кристалломоногидрата цефалексина, примепяемого в медицинской промышленности.

Цефалексин - принятый сокрашенный термин химического соединения 7-(Д-аминофенилапетампд) - 3 - метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Спектр эффективности этого антибиотика широк, используется при лечении заболеваний, обусловленных многими разновидностями грамм-положительных и грамм-отрицательных микробов. Одним из значительных преимуществ цефалоспорина является возможность использования его в качестве перорального антибиотика.

Цефалексии отпосится к числу полусинтетических цефалоспорннов. Например, он можег быть приготовлен ацилированием цефалоспорииа, 7-аминопефалоспорановой кислоты, обычно именуемой 7-АСА. Ацилирование ведется в водной среде при наличии С1 1ешаиной ангидридной формы Д-фенилглицина, в котором свободная аминогруппа защищена соответствующей группой. В результате получается (защищеипый амин) феннлацетоамидо -цефалоспораповая кислота, которую гидрогенолизом переводят в 3-дезацетоксисоединение - Цефалексин.

При перекристаллизации цефалексина в органических растворителях, таких как ацетонирил, К,К-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол и др., получается безводный продукт, представляющий собой тонкий волокнообразный кристалл, рыхлый, объемистый и гигроскопический по природе. Он легко электризуется и относительно нестабилен из-за своей гигроскопичности, что нежелательно для веществ, используемых в лечебных препаратах. Заряженные частицы отталкиваются друг от дрзга и разлетаются при взвешивании и заполнении каисул. Вода, поглощаемая веществом в силу его гигросконичностп, хотя и снимает статический заряд, но изменяет вес и затрудняет точное взвешиваи не.

Целью изобретения является способ приготовления цефалексина в иной кристаллической

форме.

Предлагаемый способ получения моногидрата гексалексина заключается в том, что цефалекс1П смешивается при комнатной температуре с водой, взятой в количестве примерно от

Получаемые кристаллы гексалексииа большие и чрезвычайно плотные « в большей мере пригодны для применения в лекарственных формах, особенно в твердых, например, наполненных капсул и тому подобных. Кристаллы по форме, большие и чрезвычайно плотные, и нз них значительно нрош;е составлять лекарственные формы, так как размеры и плотность кристаллов более приемлемы.

Помимо использования указанных кристалломоногидратов в приготовлении лекарственных форм, они могут быть подвергнуты вакуумной сушке при повышенных температурах, например ири 60°С. Получаемый безводпый продукт имеет ту же кристаллическую форму, что и моногидраты и также может входить в фармацевтические композиции на оспове цефалексина.

В соответствии с предлагаемым процессом кристалломоногидрат цефалексипа получается нз цефалекснна. Для этого цефалексип загружается в большой вращаюшийся сосуд, и туда заливается вода в количестве примерно 20-50% от веса сухого цефалексина.

В оптимальном случае смесь перемешивают во враш,ающемся сосуде в течение примерпо 1 или нескольких час при окружаюш,ей комнатной температуре и в результате получают полное превращение в кристалломоногндрат. Затем смесь подвергается вакуумной сушке с доведением концентрации воды до 4-8%.

Добавлять воду в сушественпо меньших количествах нецелесообразно, так как это може стать причиной неполного нревраш,ения в кристалломоногидрат. Наиротив, большее количество воды обуславливает пастообразоваине и затрудняет сушку.

Возможность в соответствии с предлагаемым методом осуш,ествить модификацию кристаллической структуры цефалексина является неожидаппой. При выдержке цефалексина во влажной атмосфере происходит гидратация молекул с образованием смеси моно- и дигидратов, но без соответствующего изменения кристаллической структуры. Пефалексин, гидратированный во влажной атмосфере, не теряет своей склонности к электризации и разлету. Пример. Во вращающийся сушильный

цилиндр Дэвина с рубашкой для охлаждения загружают 17,43 кг цефалексина. Через рубашку циркулируют воду при 20°С в течение всего периода гидратации. Сушилку приводят во вращение и в течение 1 час туда тонкой

струей иод давлением цодают воду (6,97л). Затем вращение ирекращают и стенки цилиндра выскребают. В течение последующих 2 час в сушилке поддерживают вакуум, при этом сам цилиндр не вращается. Затемсущилку открывают. Всю смесь выдерживают в сушилке 18 час ири комнатной температуре. В течение последующих 12 час смесь выдерживают в вакууме при температуре 30°С. Откачку продолжают до тех пор, пока внутреннее давление не достигнет 8 мм рт. ст. Затем образец загружают в мельницу Фитцпатрика для предварительной обработки.

Предмет изобретения

Способ получения кристалломоногидрата цефалексииа, отличающийся тем, что, с целью улучшения качества кристаллического цефалексина, цефалексин подвергают смешиванию с водой, взятой в количестве 20-50% от веса сухого цефалексина, при температуре окружающей среды с последующей сушкой полученного кристалломоногидрата цефалексина до остаточной злалчности 4-8%.