СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОГИДРАТА 7- Советский патент 1972 года по МПК C07D501/12 A61K31/545 C07D501/22 

Изобретение отиоеится к новому снособу получения новой формы цефалексина, обладающего широким снектром антибактериального действия, находящего ноэтому большое нрименение в фармацевтической промышленности.

Цефалексин является одним из цефалоспоринов, получаемых нолусинтетическим иутем.

После нерекристаллизации цефалексина,нолучешюго одним из известных снособов, из органического растворителя, такого как ацетонитрил, Ы,К-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол и т. и., нолучают безводный продукт, который состоит из волокнообразных легких и объемных кристаллов. Такой нродукт легко принимает статический заряд и нестабилен по отиошению к влажноети. Эти качества цефалексииа затрудняют нриготовление фармацевтических препаратов. Заряженные частицы отталкиваются друг от друга и разлетаются при взвешивании и при наполнении капсул. При ноглощении влаги вследствие гигроскопичности статический заряд нейтрализуется, однако изменяется вес кристаллов, что затрудияет взвешивание кристаллов.

Предлагаемый способ получения моногидрата 7- (D-a-аминофеиилацетамидо) -3-метилцефалоснорановой кислоты заключается в том, что водный раствор указанной кислоты или ее

соли подвергают обработке основанием в пределах температур от 58°С до температуры, нрн которой начинается быстрое разложение исходного соединения. При этом основание берут в количестве, достаточном для превращеимя соли цефалексина в заряженный ион.

При добавлении основания выпадает в осадок кристаллический моногидрат цефалексина, который известным способом выделяют из ВОДНО среды. Полученные кристаллы цефалексина большие и плотные, что упрощает работу с ними. В качестве основания может быть нснользована гидроокись аммония, а в качестве соли указанной цефалоспорановой кислоты - укуснокислая или хлористоводородная.

Кристаллический моногидрат можно сушить в вакууме при повышенной температуре, например 60°С или выше, и получить безводный порошок в той же кристаллической фор.ме и с

теми же свойствами, которыми обладают крупные кристаллы.

В процессе, предусмотренном изобретением, моногидрат цефалексина можно получить из цефалексина или любой его соли, например

лой фосфорнокислой. Природа соли не имеет решающего значения, но соль должна растворяться в водном растворе при требуемо температуре. Осаждение моногидрата цефалексика достигается нри добавлении к водному раствору основания до рН в нределах от 3,5 до 7. В этих иределах рН цефалекеин суи1ествует в форме заряженного иона. Природа нрименяемого основания также не имеет решающего значения. Однако для облегчения очистки нефалексина нредночтительным основанием является такое, которое образует растворимую в воде соль с кислотой, ирименеииой для образования соли цефалексина.

Одним из способов осуществления изобретения является следующий.

Цефалекеин, непосредственно носле нолучения любым известным способом, очин;аютследуюп;им образом: 1) суспендируют кислоту или ее соль в водной среде, 2) добавл5пот сильную кислоту в количестве, достаточном для растворения суспендированного вещества, 3) температуру раствора новвппают до темнературы примерно более 58°С, 4) продукт осаждают при добавлении основания и 5) удаляют кристаллический продукт из раствора при фильтровании, декаптацпи и т. и. С другой стороиы, стадии 1) и 2) можно проводить при температуре 58°С пли вьипе без последующего пагревапия кпслого раствора цефалекснна, в результате чего уменьншется длительность контакта последнего с narpeToii кислотой. Твердую, растворимую в воде соль цефалекеииа можно также растворить в водпоГ среде, температуру раствора повысить до требуемого уровня и осаждать основанием.

Надосадочпый слой раствора, содержащий кристаллический моногидрат цефалексипа, можно охладить до температуры пиже 58°С, например до комнатной, без преобразования уже полученного кристаллического моногидрата в нежелательную форму двухводпого кристалла, которая кристаллизуется из насыи.1,енпых водных растворов при температуре ниже 58°С.

Водпая среда, нрнмепяемая при процессе, может состоять только из воды или содержать некоторые пе мешаюпдие и смешиваюп1иеся с водой органические продукты, способствующие растворению антибиотика. К таким органическим продуктам относятся, например, ппзщие спирты, в частности метанол, этанол, аропанол и т. п., ди-низщ.-алкилкетоны, например ацетон, метнлэтплкетон и т. п., и низшие алифатические кислоты, например уксусная, пропионовая и т. п.

К сильным кислотам, нрименяемым для растворения цефалекеина в воде при осуп1,ествлении способа, относятся соляная, азотная фосфорная, бромистоводородная и серная кислоты, пли такие сильные органические кислоты, как бензолсульфокислота, толуолсульфокнслота, парахлорбепзолсульфокпслота, бензойная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, циклогексаисульфокислота, толуиловая кислота, ортохлорбепзойпая кислота и т. и.

Осаждение происходит нри добавлении любого основания, растворимого в воде и образующего растворимую в воде соль с апиогюм цефалоснориновой кислоты. Такими основаниями являются гидроокиси натрия, калия, магппя, лития, аммония, метиламмоиия, диметиламмония, триметиламмония, этиламмоиия, диэтиламмоиия, метилэтиламмония, дим ет и л эти л а м м о н и я, д и эти л м ети л а м мои и я, а

также изопропиламин, диметилизопрониламип, р-оксиэти.ламии, этгкчендиамин и т. п.

Температура стадии осаждения должна

быть 58°С или вЕлше. В случае осаждения водных кислотных растворов цефалексина осповаппем при температуре пиже указапной образуется дигидрат, который выветривается и иестабилеи. Температура выше 58°С может

быть нричииой более быстрого разложения антнбиотика, а потому недонустима. Онтимальиая температура осаждения находится в нределах прп.мерпо от 60 до 75°С.

Пример 1. Цефалекеин (15 г) суспепдирова.лн н 100 мл воды при комнатпой темпе| атуре. К суспензии добавилн но каплям кондептрпроваппую со.ляную кпс.тоту в количестве, достаточном для растворення антибиотика

(90-100 капель). Кислотность нолученного раствора соответствовала рП 1,8-1,9. Этот раствор нагре,1и примерио до 60°С па водяпой бапе и довольно быстро нрп ггеремещивании добавплп к нему концентрпровапную гидроокись аммония до рН 4,3. После внесения гидроокиси вынавнн-ie в осадок кристаллы аитпбпотпка отделили при фильтровапии и проМ151ЛП небольнн-1м количеством воды для удалепня побочно иынавшего хлористого аммония.

Пример 2. Повторили пример 1, за исключением того, что антпбпотик впачале суспепднровалн в воде при температуре 65°С перед добавлепием кнс.юты для ускорения растворения.

П р п м е р 3. Повторили пример 2, за исключением того, что для растворепия суспензии цефалекснна добавили ледяную уксуспую кислоту.

В таблице приведепа диффракция кристаллов повой формы (л 1,5404, при применении Сп, Xi, источппк 45 кв и 20 .wo).

Предмет изобретения

1. Способ получения моногидрата 7-(D-aаминофенилацетамидо)-3 - метилцефалоспорановой кислоты, отличающийся тем, что водпый раствор указанной кислоты или ее соли подвергают обработке основанием, взятым в количестве, достаточном для превраш.еиля указанного соединения в заряженный ион, в пределах температур от 58°С до температуры, при которой происходит быстрое разложение

нродукта, с последующим выделением осаждающегося при этом кристаллического моногидрата из водной среды известными приемами.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроокись аммония.

3.Способ но пп. 1, 2, отличающийся тем, что в качестве соли указанной цефалоспорановой кислоты используют уксуснокислую или хлористоводородную соль.