СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОСТЕРОИДОВ Советский патент 1972 года по МПК C07J41/00 

Изобретение относится к способу получения новых нитростероидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Известен способ нитрования стероидных соеДИНеНИЙ по 5-6 двойной связи. Согласно предлагаемому способу проводят нитрование по 6-7 двойной связи и при этом получают новые биологически активные ннтростероиды. Предлагаемый способ получения нитростероидов формулы где R - атом Водорода, алкил с 1-4 атомами углерода, галоидный алкил г 1-2 атомами углерода, циклоалифатический остаток с 5-6 атомами углерода, остаток алифатической кислоты с 5-8 атомами углерода; атом водорода, остаток алифатиче ской кислоты с 1-4 атомами углерода, остаток цикл.оалифатической Кислоты с 5-8 атомами углерода; R - атом водорода, этинил или бутинил; R и R в.месте- 0, ; - аключается в том, что соединение формулы - --К rr ,AJV где Rb R и R имеют вышеуказанные значения, лодвергают нитрованию дымящей азотной кислотой, содержащей двуокись азота, при темларатуре -20°С-(+5°С), с выделением целевого продукта известными приемами. Исходное соединение растворяют в подходящем растворителе, например диизопропиловом эфире, дио,ксане или этиловом эфире, и подвергают взаимодеГ ствию с нитрующим агентоМ. Реакцию )1роводят в безводной среде. После нейтрализации расгвора путем прибавления бикарбоната .натрия смесь, состоящ5ю из одного или более 7Н-нитроэстратрненов, экстрагируют нодходящим органическим растворителем, таким как этилацетат, этиловый эфир и бензол, и полученный продукт после этого разделяют хроматографически. Пример . Нитрование диацетата 1, 3. 5(10), 6-эстратетраен-3,17р-диола. 600 мг диацетата 1,3, 5(10), 6-эстратетраен-3,17р-диола растворяют ъ 20 мл безводного этилового эфи.ра; к полученному раствору, охлажденному до 0°С, приба1вляют 4,5 мл дымящей азотной кислоты (.плотность 1,52), встряхивая и поддерживая температуру не выше 0°С. После прекращения прибавления всей азотной кислоты смесь еще встряхивают в течепие 30 мин при , полученный pacTiBOp нейтрализуют с помощью 5%-ного раствора бикарбоната натрия и стероид экстрагируют эфиром. Экстракты промывают 5%-ным бикарбонатом натрия, водой до тех пор, пока они не станут нейтральными, сущат над безводным сульфатом натрия и затем упаривают досуха. С помощью хроматографической очистки выделяют:диацетат 7 -нитро-1, 3, 5(10)-эстратриен-3,17 р-диола, который после перекристаллизации из смесп ацетона и петролейного эфира плавится при 183-186°С, 255 и 305 нм; е 10100 и 2200, +4Г С (СНС1з); 7|-HHTipo-l, 3,5 (10)-эстратриец-3,б5, l/p-TpHол-3,17-диацетат-6-.нитрат, кото.рый кристаллизуют из смеси этилового эфира и петролейного эфира и который после пepeкpиcтav лизaции 272 и 278 нм. плавится при 160-170°С, « 1100 и 1000; 3,17-диацетат 7 |-нйтро-1, 3, 5 (10)-эстратриен-3,6 5-17р-триола, который кристаллизуют из смеси хлорформа, этилового эфира и петролейного эфира и который плавится при 202- 206°С, л ,° 275,5 и 270 нм, к 700 и 830; 17-ацетаТ 7§-иитро-1, 2, 3, 5 (10)-эстратрие1 3,17 3-диол-7-.она, который плавится при температуре 252-257 0, 264 нм. Пример 2. Нитровапие ацетата 1, 3 5 (10), 6-эстратетраеп-3-ол-17-опа. К 1,7 г ацетата I, 3, 5 (10), 6-эстратетраен-З ол-17-оиа в 50 мл безводного этилового эфира о.хлаждепного до 0°С, за 10 мин прибавляют 5 мл дымящей азотной кислоты (плотность 1,52). Этот раствор встрях1юают при 0°С в течени 15 мин, выливают в 5%-1.1ЫЙ раствор бикарбо ната патрия п стероид экстрагируют эфиром Полученные экстракты промьсвают водой, су щатнад безводным сульфатом натрия и ула рнвают досуха. Остаток очищают с по.мощью хроматографии и получают: цетона, этилового эфира и петролейного эфиа и который лосле этого плавится при темпеатуре 251--253С, 255 И 305 нм; к 10300 2300, +143,6°С (СНСЦ); 75-питро-1, 3, 5 (10)-эстратриен-3,6-диол-17н-3-ацетат и 7Е-нитро-1, 3, 5 {10)-эстратрнен-3,6-диол-17он-3-ацетат-6-нитрат. Пример 3. Нитрование ацетата З-.метокси1, 3, 5 (10),б-эстратетраен-17р-ола, Повторяют методику прим.ера 2 с тем отлиием, что используют в качестве исходного веества ацетат З-метокси-1, 3, 5 (10), 6-эстраетраен-17р-ола. Температура плавления сотавляла 99-юге, получен из реакции 17-ацеата-1, 3, 5(10), 6-эстратетраен-3,17р-диола с иазометаном. После хроматографп1ческой очитки па флоризиле (торговое название) выдеяют следующие соединения: ацетат-3-:метокси-7 -нитро-1, 3, 5(10)-эстратиеп-17р-ол-6-она, который перекристаллизоываетс;{ из смеси ацетона, этилового эфира и етролойного эфира и пла вится при 178- 180°С, Я 262 и 331 н.и, 8 8200 и 2800; 3-метакси-7|-.нитро-1, 3, 5(10)-эстратриен-б5, 17р-диол-17-ацетат, который после перекр.исталлизации из смеси ацетона п петролейпого эфира плавится при 189-192°С, /.,1° 280 и 288 HAt, g 2100 и 1900; 3-метокси-7е-нитро-1, 3, 5 (10)-эстратрнен17Р-ДИОЛ-17-ацетат-6-нит.рат. Пример 4. Нитрование 3-метокси-, 3, 5(10), 6-эстратетраен-17-она. Повторяют описапное в примере 2, по в качестве исходного продукта применяют З-метокси-1, 3, 5(10), 6эстратетраеп-17-он. После хроматографирования на флоризиле выделяют следующие соедпнепия:3-метоксп-75-1Штро-, 3, 5 (10)-эстратрпсн-6,17-диоп, который кристаллизуется из смеси ацетона, этилового эфира и петролейпого эфира п плавится прп 203-205 , /,-г.| 261 и 332 клг, е 9600 и 3160; 3-метокси-7с-нитро-1, 3, 5(10)-эстратриен-6;ОЛ-17-ОН, который перекристаллизовывается из смеси ацетона п петролейного эфира и плавится при 203-205°С, л,; 278 я 283 нм, к 1860 3-метокси-7р-нитро-1, 3, 5 (10)-эстратрие11-6|л-17-оп-6-11Г трат. Пример 5. Нитрование 3-метокси-17а-этинил-1, 3, 5(10), 6-эстратетраен-17р-ола. К раствору 1,6 г 3-мето.ксн-17ы-этил-1, 3, 5(10), 6-эстратетраен-17р-ола в 50 мл безводного эфира, охлажденному до 0°С при встряхиванни в течение 10 мин прибавляют 4,95.ил дымящей азотной кислоты (плотность 1,52). После ПЫдержива1Ия в течение enie 10 мин при 0°C полученный раствор выливают в 300 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и затем экстрагируют этиловым эфиром. Полученные экстракты промывают водой до нейтральной реакции. После упаривания этилового эфира полученный остаток подвергают хроматографированию на 60 г флоризила и выделяют:3-метокси-17а-этинил-1, 3, 5(10)-эстратриен-17р-ол-6-он, который после очистки с помощью силикагеля и перекристаллизации из смеси ацетона и петролейного эфира плавился при 108-lire, /. -261 нм (е 4925) и 322 нм (е 1435), ИК-спектр: 3420, 3300, 1700 и 1565сл{-; 3-метокси-75-нитро-17а-этинил-1, 3, 5(10)эстратриен-6|, 17р-диол, с .тах 281 нм и перегиб при 288 нм, ИК-спектр: 3400, 3300, 1550 слг. Предмет изобретения Способ получения нитростероидов формулы где R - ато.м водорода, алкил с 1-4 атомами углерода, галоидный алкил с 1-2 атомами углерода, циклоалифатический остаток с 5-6 атомами углерода;R - атом водорода, остаток алифатической кислоты с 1-4 атомами углерода, остаток циклоалифатической кислоты с 5-8 атомами углерода, R - атом водорода, этинил или бутинил; OR н R в месте О, ,.;ONO., отличающийся тем, что соединение формулы где R, R и R имеют вышеуказанные значения, подвергают нят.ровапию дымящей азотной кислотой, содержащей двуокись азота, при температуре - 20°С-(+5°С) с выделением целевого продукта известными приемами.