Изобретение относится к способу получения производных уУ-феннлаитраниловой кислоты Общей формулы
где R Н, ОНз;
RI СНз, СРз, OCHF2, SCFs, SOgCFs,
S:CHF2, OCFg, SO2CHF2,
которые находят применение как лекарственные пренараты.
Известе-н способ получения производных N-фенилаитраниловой кислоты, в основе которого лежит конденсация Ульмана о-.хлорили о-бромзамещенных «ислот или их производных с соответствующими замещенными аналина. Однако этот способ малопригоден в случае использования слабоосновных .производных анилина, содержащих электраноакцепторные заместители, в том числе фторированные, например CFs, CFs 5О2-группы. В литературе олисана лекарственная форма этого препарата, содержащая CFs-rpynny.
ключающийся в том, что галоиднитробензойиые кислоты нодвергают взаимодействию с ароматическими аминами в условиях реакции прямого нуклеоф41льного замещение с
последующим восстановлением и дезаМИН} роваиисм полученных нитропроизводных известным способом.
Это расщиряет сырьевую базу и повыщает выход конеч«ого продукта.
Пример. Х-(2,3-Ди.мет«лфенил)-5-нитроантралиловая кислота.
А. Смесь 0,93 г {0,005 г моль) 2-фтор-5-нитробензойной кислоты и 2,42 г (0,02 г моль) о-ксилидина нагревают, размещивая на масляной бане при 140-150°С в теченне 4 час. После охлаждения реакционную смесь подщелачивают 6 мл 10%-ного едкого натра и отгоняют с паром не вошедший в реакцию о-ксилидин. Оставшийся в колбе
раствор фильтруют от нримесей, и фильтрат на холоде подкисляют 15%-ной соляной кислотой. Осадок фильтруют, промывают до нейтральной реакции и сущат. Выход 1,2 г (94%), желтые иглы из метаиола с т. пл.
268°С, что соответствует литературным данным.
Б. Смесь 2,15 г (0,01 г-моль) метилового эфира 2-хлор-5- Н1тробензойной кислоты и 9,7 г (0,08 г-моль) о-ксилидина размешиваI95°C в течение 5 час. Охлаждают реакционную смесь, подщелачивают 10%-ным NaOH и отгоняют с naipoM не вошедший в реакцию о-ксилидий. При этом одновременно омыляется метиловый эфир, и получается свободная кислота.
После охлаждения ipacTBop, содержащийся в :колбе для отгонки с паром, декантируют, отделяя от .нерастворимого осадка, подкисляют и отфильтровывают выпавший продукт. После переосаждепия и (Кристаллизации из метилового спирта получают 1,9 г (66,4%) вещества с т. пл. 268-269°С. Препарат не дает депрессии температуры плавления в смешанных пробах с продуктом, полученным по способу А.
Хлоргидрат N- (2,3-диметилфенил) -5-ами 1оа11Т(раш1Ловой кислоты.
Раствор 0,87 г N-(2,3-диметилфенил)-5-нитроантраниловой кислоты в 50 мл метилового спирта гидрируют водородом на платиновом каталИ|Заторе при атмосферном давлении и комнатной температуре, встряхивая па механической болталке. Образовавшийся осадок растворяют прибавлением нескольких .капель конще;нт1рИро.Ба«ной соляной кислоты. Отфильтровывают от платинового катализатора, промывают метиловы.м спиртом с небольшим количеством соляной .кислоты и упаривают в вакууме досуха. Выход 0,87 г (100%), т. пл. 260°С, что соответствует литературным данным. Дезамин.ирование и получение N- (2,3-диметилфенил) -антраниловой кислоты осуществлено иавестным способом.
-(..1г-Трифторметнлфенил) - 5-иитроантраниловая кислота.
А. Смесь 3,7 г (0,02 г-моль 2-фтор-5-нитробензойной кислоты и 16 г (0,1 г моль} лг-аминобензотрифторида размешивают при 150- 155°С на масляной бане в течение 4 час. После охлаждения реакционную смесь подп|ела1чивают 10%-ны. едким натром, и отгоняют с паром избытО|К амина. Остаток в колбе фильтруют горячим, и фильтр промывают горячей водой. Охлажденный фильтрат обрабатывают концентрированной соляной кислотой и оставляют на несколько часов. Отфильтровывают .выпавший желтый осадок. Вы.чод 6 г (92%), т. пл. 266°С (из спнрта). - Пайдено, %: F 17, 62; 17, 82.
С,.Ш9Рз N20.,.
Вычислено, %: F 17, 48.
Б. Пагревают в запаянной амлуле 2,15 г (0,01 г моль .метилового эфира 2-хлор-5-нитробензойной кислоты и 6,44 г (0,04 г-моль лг-аминобензотр«фторида при 160-165°С в течение 14 час. Содержимое ампулы обрабатывают 10 мл 10%-ным NaOH, водой и смывают ацетоио.м. Всю массу перегоняют с паром. Раствор и осадок в ко.лбе отделяют от находящегося на дне масла. Последнее слегка подщелачивают и снова подвергают перегонке с паром. Раствор декантируют. Весь полученный раствор с осадком обрабатывают на холоде концентрированной соляной кислотой. Отфильтровывают вьшавщий осадок. Выход 2,14 г (65,6%) с т. пл. 250-260°С. После кристаллизации из спирта т. пл. 268-270°С. Продукты, полученные по способам А и Б, идентичны, что доказано отсутствием депрессии температуры плавления в смешанных пробах.
ХлоргидратN- (.1г-трифторметилфенил)
-5-ам 1ноаитраииловой кислоты.
Раствор 1,5 г (0,0046 г-моль N-(л-тpифторметилфенил)-5-иилроантраНиловой кислоты ,в метиловом спирте с 20 мг платинового катализатора гидрируют, как описано выше. Поглощается 310 мл водорода. Добавляют
несколько капель концентрированной соляной кислоты, и полученный раствор отфильтровывают от платинового катализатора. Фильтрат упаривают в вакуу.ме досуха. Выход хлоргидрата 1,5 г (100%).
N-(JИ-Tpифтopмeтилфeи«л) - аятраниловая кислота.
1,5 г хлоргидрата К-(лг-трифторметилфенил)-5-аминоантраниловой кислоты растворяют .при иалревании в 30 мл концентрированиой солярной .кислоты и добавляют 55 мл диметилформамида. Охлаждают при размешивании до О, -3°С и диазотируют раствором 0,4 г нитрита «атрия в 7 мл воды. Выдерживают при 0°С 20 мин, добавляют еще
30 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют .в охладительной смеси. В другом реакторе готовят смесь: 30 г гипофо-сфита натрия, 10 мл воды и 0,2 г сернокислой меди. Охлаждают до минус 5-минус 7°С. К
этой смеси по каплям прибавляют в течение 30-40 мин приготовленный ранее диазораствор. По окончании прибавления размешивают еще 3 час при 0°С и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем нагревают
на водяной бане до 45°С, и после охлаждения отфильтровывают осадок. Выход 0,76 г (60%), т. пл. 125°С. Препарат не дает депрессии в смешанной пробе с вещество.м, полученным ранее ио реакции Ульмана из
о-хлорбеизойной кислоты и л-тр«фторметиланилина.
N- (/и-Трифторметилсульфо-нилфенил) -5-нитроантранилова-я «ислота.
Смесь 0,2 г (0,0011 г-моль} 2-фтор-5-.нитробензойной кислоты, 1 г (0,0044 г моль) ./к-а.минофенилтрифторметилсульфона и 0,2 г су.хого фтористого калия нагревают 14 шс в запаянной ампуле нри 160-170°С, охлаждают, и реакционную смесь обрабатывают коицентрированной соляной кислотой. Полученную нитроантраниловую кислоту извлекают эфиром. Э.фириый раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия, и эфир отгоняют. После крнсталлизации из бензола выход
0,2 г (47%), т. пл. 236°С.
Пайдено, %: F 14, 20; 14,23.
СнИдРз NsOfi.
Смесь 1,85 г (0,01 г-моль) 2-фтор-5-нитробензойной кислоты и 7,7 г (0,04 г-моль) л-аминофенилтрифто-рметилсульфида нагревают в течение 7 час п-ри 150- 155°С- с размешиванием. Охлаждают и подщелачивают 11 мл 10%-него едкого naTipa, н отгоняют с паро.м избыток амина. Остаток в колбе подкисляют концентрированной соляной кислотой. этом осадок из ярко-оранжевого прев ращается в желтый. Тщательно перемешивают и фильтруют. Выход 3, 4 г (95%) с т. пл. 202-205°С. После кристаллизаци-н из бензола - желтые блестящие иглы с т. пл. 212-214°С.
Найдено, %: F 15, 75; 15, 88.
Ci4H904F3N2S.
Вычислено, %: F 15, 92.
Хло:ргидрат N- (лг-трифторметилмеркалтофенил)-5-аМИноантраниловой кислоты.
Раствор 1,8 г (0.005 г моль) .-(лг-трифторметилме1ркаптофенил) - 5-нитроантраниловой кислоты в 30 мл метилового спирта с 0,01 г платинового катализатора гидрируют, как описано выше. Поглощается 340 мл водорода. Образовавшийся осадок растворяют несколькими каплями соляной кислоты и отфильтровывают от плати.новой черни. Фильтр про.мывают метиловым спиртом с добавкой соляной кислоты. Фильтрат упаривают досуха. Выход хлоргидрата 1,8 г (100%).
N- (лг-трифтор.метилмаркалтофенил) -аитраниловая кислота.
Растворяют 1,8 г (0,005 г моль хлоргидратаN- (лг-трифторметилмеркаптофеиил) -5-аминоант раниловой кислоты в 30 мл концентрированной соляной кислоты « о-хлаждают при размешивании. Добавляют 60 мл диметилформамида до пол.иого растворения и охлаждают до О-3°С. При этой температуре диазотируют раствором 0,4 г нитрита натрия в 8 мл воды. По окончании диазотирования размешивают еш,е 30 мин, добавляют 30 мл
концентрированной соляной киавдты и оставляют на холоде. В другой реактор помещают смесь 30 г гипофосфита натрия в 8 мл воды и 0,16 г сернокислой меди. Температуру доводят до минус 5--минус 7°С, и при размешивании в течение 30-40 мин прибавляют по каплям ранее приготовленный холодный диазораствор. Затем в течение 3 час размешивают при 0°С и оставляют на ночь при комнатной температуре. Пагревают на водяной бане до 40°С и оставляют охлал даться. Выпавший осадок отфильтровывают. Выход 1 г (63%), т. пл. 107°-109°С. После кристаллизации из водного спирта т. пл. 116°-117°С.
15 По аналогичны.м методикам были получены и другие препараты.
Предмет изобретения
20 Способ получения производных N-фенилантраниловой кислоты общей формулы
где R-H, СНз; Н,СНз, СРз, ОСНРг, SCFs, S02CF3, SCHF2, OCFs, SOzCHFo,
взаимодействием галондбензойных кислот или их эфиров с ароматическими аминами, отличающийся тем, что, с целью расширения сырьевой базы и повышения выхода конечного нродукта, в качестве галоидбензойных кислот используют галоиднитробензойные кислоты, процесс проводят в условиях прямого нуклеофильного замещения с последующим восстановлением и дезами1нирован 1ем полученных нитропроизводных известными способами.
