Изобретение относится к способам получения новых органических соединений, которые могут найти применение в качестве лечебных препаратов.
Способ основан на способности галоида в галоидангидридах кислот легко замещаться самыми различными группами, в том числе, ОН, ОМе - группами и др.
Предлагаемый способ получения соединений общей формулы
где Y - 3-фторметильная, 4 - хлорфенильная группа, причем Y имеет в пределах одного соединения одинаковое значение; RZ - остаток общей формулы
-(С1г)
из
сн-сох
где У - имеет указанное значение,
X - атом хлора илиброма, с соединениями общей формулы
R2-OH (I), .2-ОМе (II),
где R -имеет указанное значение. Me - атом щелочного металла, в среде инертного (в условиях реакции) органического растворителя, например бензола, толуола, хлороформа или дизтилового эфира, преимущественно при 5 -минус 10°С.
Если используют для реакции соединение I, то выделяющийся при реакции хлористый или бромистый водород связывают карбонатами щелочных металлов или органическими основаниями, такими как пиридин, или избытком соединения I.
Пример 1. 1-метил - 4 - пиперидиловый сложный эфир быс-(4-трифториметилфенокси)уксусной кислоты.
безводного диэтилового эфира, 0,1 мл диметилформамида и 2 г (0,0168 моль) тионилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение 4 час в токе газообразного азота для удаления образовавшейся во время реакции соляной кислоты. Затем реакционную смесь упаривают под вакуумом (вакуум водоструйного насоса) при 45°С, при этом получают маслянистый остаток. Полученный остаток растворяют в 60 мл четыреххлористого углерода, раствор высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом для удаления растворителя, при этом получают бис-(4-трифторметилфенокси) - ацетилхлорид.
б) 1-метил - 4 - пиперидиловый сложный эфир бис - (4 - трифторметилфенокси) - уксусной кислоты.
К раствору 1,49 г (0,0129 моль) 1-метил-4гидроксипиперидина в 50 мл сухого диэтилового эфира прибавляют по каплям при перемешивании при температуре 0°С раствор 2,57 г (0,00645 моль) бмс-(4-трифторметилфе«окси) -ацетилхлорида в 25 мл сухого диэтилового эфира, причем смесь при добавлении охлаждают, чтобы держать температуру О-5°С. При этом начинает выпадать белый кристаллический осадок. После этого еше перемешивают в течение 18 час при 20°С. Белый кристаллический осадок, преимущественно 1-метил-4-гидроксипиперидин-хлоргидрат, отфильтровывают и фильтрат промывают сначала 50 мл ледяного 10%-ного водного раствора карбоната натрия, а затем 30 мл насышенного водного раствора хлористого натрия. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния, выпаривают, при этом получают маслянистый остаток. Полученный остаток растворяют в 20 мл хлороформа и хлороформенный раствор подают на силикагель, находяш,ийся в стеклянном фильтре. При помощи элюирования 175 мл хлороформа удаляют загрязнения и при помощи вторичного элюирования 400 мл этилацетата получают продукт. Раствор этилацетата выпаривают под вакуумом, причем получают 1-метил - 4 - пиперидиловый сложный эфир бис(4-трифторметилфенокси) - уксусной кислоты в виде свободного основания.
0,977 г (0,00205 моль) 1-метил-4-пиперидилового сложного эфира быс-(4-трифторметилфенокси) - уксусной кислоты добавляют к 0,238 г (0,00205 моль) фумаровой кислоты в 10 жл изопропанола, при этом образуется кислотно-аддитивная соль фумаровой кислоты с 1 - метил - 4 - пиперидиловым сложным эфиром быс-(4-трифторметилфенокси) - уксусной кислоты. После двукратной очистки углем фумарат 1 - метил - 4 - пиперидилового сложного эфира бис- (4 - трифторметилфенокси) уксусной кислоты плавится при 127--130°С.
6,7 г 56,7%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле вымывают сухим низкокипящим петролейным эфиром и полученный при этом гидрид натрия суспендируют затем в 100 мл диметил-ацетамида. Взвесь охлаждают до 0°С и в нее добавляют 25,5 г п-трифторметилфенола в 25 мл диметил-ацетамида, причем добавление не должно вызывать нагревания выше 10°С (в случае необходимости
можно снаружи охлаждать смесью из повареной соли и льда). По окончании добавления смесь еще перемешивают в течение 1 час, затем перестают охлаждать. После чего быстро добавляют 23,8 г диэтилдиброммалоната, температура поднимается до 32°С.
Смесь перемешивают (88 час), после этого 2/4 растворителя выпаривают под вакуумом и в остаток добавляют 1500 мл этилацетата. После двукратного вымывания 1500 мл воды
и 750 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия раствор этилацетата отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая при этом чистый ДИЭТИЛОВЫЙ сложный эфир бис-(4трифторметилфенокси)-малоновой кислоты (т. пл. 53,5-54,5°С, т. кип. 134-136°С/ /0,05 мм рт. ст.).
б) бис - (4 - Трифторметилфенокси) - малоновая кислота.
К полученному при перемешивании при 20°С раствору 9,75 г (0,0307 моль) гидроокиси бария (99,3% Ва/ОН/г-ВПаО) в 115 мл метанола и 115 жл воды быстро добавляют при перемешивании и одинаковой температуре раствор 14,736 г (0,0307 моль) диэтилового сложного эфира бис-(4-трифторметилфенокси)-малоновой кислоты в 40 мл метанола. Через три минуты после этого добавляют при перемешивании 10 мл воды и перемешивают
смесь еще в течение 15 мин, при этом выпадает соль бария быс-(4-трифторметилфенокси) -малоновой кислоты. Полученную соль отфильтровывают и сушат при 60°С в течение 3 час под вакуумом.
Взвесь из 16,19 г (0,02895 моль) соли бария бис-(4-трифторметилфенокси) - малоновой кислоты и 5 г целита в 200 мл метанола подкисляют при перемешивании при 0°С добавлением по каплям раствора из 2,97 г концентрированной серной кислоты (95-95,5%) в 3 .ил воды. Затем смесь перемешивают для удаления твердых частиц. Осадок промывают 100 мл этилацетата. Промывные воды объединяют с фильтратом и растворитель упаривают под вакуумом (вакуум водоструйного насоса), при этом получают маслянистый остаток. Полученный остаток растворяют в 100 мл этилацетата и дважды вымывают насыщенным водным раствором хлористого
натрия. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния и затем упаривают под вакуумом, при этом получают маслянистый остаток. Полученный остаток промывают 70 мл петролейного эфира при 30-
трифторметилфенокси)-малоновую кислоту с т. пл. 155-156,5°С (с разложением). После перекристаллизации из гексана (этилацетата) 10:1 соединение плавится при 157-158°С (с разложением).
в) быс-(4-Трифторметилфенокси) - уксусная кислота.
7,3 г (0,01725 моль) бис-(4-трифторметилфенокси)-малоновой кислоты растворяют в растворе 1,93 г (0,0345 жоль) гидроокиси калия в 20 мл воды. Затем в раствор добавляют 60 мл 2-метоксиэтоксиэтанола и полученную смесь нагревают в течение 4 час с обратным холодильником на масляной бане с температурой 170°С. Выпаривают при кипении воду. Затем смесь еще в течение 15 мин нагревают при 190°С. Затем 2-метоксиэтоксизтанол выпаривают под вакуумом (вакуум водоструйного насоса) при 70°С, при этом получают калиевую соль быс-(4-трифторметилфеноксн)уксусной кислоты. Полученную соль растворяют в 100 мл воды, раствор обрабатывают древесным углем и фильтруют через целит. После подкисления с помощью 18 мл 2 н. НС1 сырую б«с-(4-трифторметилфенокси) - уксусную кислоту выделяют в виде масла, которое затвердевает. Сырую б«с-(4-трифторметилфенокси) - уксусную кислоту отфильтровывают и затем растворяют в 100 мл этилацетата. Раствор этилацетата дважды вымывают порциями по 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом, при этом получают маслянистый остаток, который затвердевает при трении о стенки сосуда. После -промывки 50 мл петролейного эфира при 30-60°С получают б«с-(4-трифторметилфенокси)-уксусную кислоту с т.пл. 120-123°С. После перекристаллизации из и циклогексана (бензола) 5: 1 соединение плавится при 127-128,5°С.
Пример 2. 1-метил-4-пиперидиловый сложный эфир бис-(4-бифенилилокси)-уксусной кислоты.
Аналогично описанному в примере 1(б) получают 1-метил-4-пиперидиловый сложный эфир б«с-(4-бифенилилокси) - уксусной кислоты (т. пл. 114-117°С), заменяя использованный б«с-(4-трифторметилфенокси) - ацетилхлорид эквивалентным количеством б«с-(4бифенплилокси)-ацетилхлорида.
бис -(4 - Бифенилилокси) - ацетилхлорид, использованный как исходный продукт, получают аналогично описанному в примере 1 (а) способу.
Предмет изобретения
Способ получения органических соединений общей формулы
ен-сооЕг
где Y - 3 - фторметильная, 4 - хлорфенильная или фенильная группа, причем У имеет в пределах одного соединения одинаковое значение;
- остаток общей формулы
ггн )-)
25 (СНе)-
Р-З
где я-О-4, п-4-5, Rs - радикал алкила с 1-4 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
V
СК-СОХ
где У имеет указанное значение, X - атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы Kz-ОН, / 2-ОМе, где 2 имеет указанное значение. Me - атом щелочного металла, с выделением целевого продукта известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при 5 - минус 10°С.
3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.
