СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,4- Советский патент 1972 года по МПК C07D239/96 

Изобретение относится к области нолучения новых соединений, обладающих фармакологической активностью, превышающей активность соединений такого рода. Известен способ получения производных хиназолина путем действия фосгена на замещенный о-аминобензиламин. Описывается основанный на известной реакции способ получения производных 2,4-(1Н, ЗН) - хиназолиндиона общей формулы N-CRe-CH-CHg-R )т где R - связанный через атом азота остаток вторичного алифатического, циклоалифатического, аралифатического амина, содержащий от 2 до 10 атомов углерода или остаток пяти-, щести-, семичленного азотсодержащего гетероцикла, который может содержать другие гетероатомы - азот, кислород, серу; 7-, пли 6, 7, 8 - положенпя.ч хииазолтпювого ядра; Ra-алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода;m - целое число 1, 2 илп 3; п - целое число 2 или 3. Способ заключается в том, что соединение общей формулы NH-CHg-CH-CHj-R О где R, RI, R2, пит имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с фосгеном или низщпм алкиловым эфиром .хлормуравьиной кислоты. Целевые продукты выделяют известными приемами.

82,6 г (0,3 моль) 2-нитро-3,4,5 - триметоксибензоилхлорида растворяют в 200 мл безводного бензола и прибавляют по каплям при перемешивании к раствору 43,8 г (0,3 моль) у - диэтиламипо - р - гидроксипропиламина и 30,3 г (0,3 моль) триэтиламина в 500 мл безводного бензола. После этого перемешивают в течение 3 час с обратным холодильником и после охлаждения сгущают фильтрат в вакууме. Для дальнейшей очистки растворяют сырой продукт в разбавленной соляной кислоте и доводят его до щелочной реакции водным раствором поташа после фильтрации. Растворяют выделяющееся в маслянистом виде основание для дальнейшей очистки в сложном уксусном эфире и промывают иесколько раз водой. После сушки над поташом сгущают в вакууме и получают таким образом 2-нитро3,4,5 - три метокси - N -(;;- диэтиламино р-гидроксипропил) - бензамид в форме желтого окрашенного масла.

Выход 91 г составляет 79% от теоретического.

б). 2 - Нитро - 3,4,5 - триметокси - N - Yдиэтпламино - р - (3,4,5 - триметоксибензокси) - пропил - бензамид.

38,5 г (0,1 моль) 2-нитро-3,4,5 - триметокси - N - (Y - диэтиламипо - р - гидроксипропил) - бензамида и 15,15 г (0,15 моль) триэтиламина растворяют в 200 мл безводного бензола и прибавляют при перемешивании раствор 34,5 г (0,15 моль) 3,4,5 - триметоксибензоилхлорнда в 150 мл безводного бензола. После этого нагревают реакционную смесь до кипения и перемешивают в течение 6 час с обратным холодильником. После охлаждения перемешивают реакционную смесь с водой и слой бензола выделяют. После этого взбалтывают слой бензола разбавленной соляной кислотой. Водно-солянокислый раствор доводят до щелочной реакции водным раствором поташа и растворяют выделяющееся в маслянистом ;виде основание в сложном уксусном эфире. Полученный таким образом раствор сложного уксусного эфира промывают водой и концентрируют его над поташом в вакууме. Для дальнейшей очистки перекристаллизовывают сырой продукт из спирта.

Получают таким образом 2-нитро-3,4,5 триметокси - N - Y - диэтиламино - р - (3, 4, 5триметоксибензокси) - пропил - беизамид в форме слабо желтовато окрашенных кристаллов с точкой плавления 107°.

Выход 46 г составляет 79% от теоретического.

в). 2 - Амино - 3,4,5 - триметокси - N - диэтиламино - р - (3,4,5 - триметоксибензокси) - пропил - бензамид.

58 г (0,1 моль) 2 - нитро -.3,4,5 - триметокси - N - Y - диэтиламино - р - (3,4, 5-триметоксибензокси) - пропил - бензамида растворяют в 250 мл метанола и после прибавле5 НИН никеля Ренея гидрируют при 30-40°С при давлении водорода в 70 атм. Отсасывают от катализатора и сгущают фильтрат досуха в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в сложном уксусном эфире и осаждают прибавлением эфирной соляной кислоты дигидрохлорид 2 - амнно - 3,4,5 - триметокси - N - диэтиламино - р - (3,4,5 - триметоксибензокси) - пропил - бензамида в форме бесцветных игол с точкой разложения 75°С.

Выход 49 г составляет 78,7% от теоретического.

г). 3 - 7 - диэтиламино - р - (3, 4, 5 - триметоксибепзокси) - пропил - 6,7,8 - три0 метокси - 2,4 - (1Н, ЗН) - хиназолидион.

54,9 г (0,1 моль) 2 - амино-3,4,5 - триметокси - N - Y - диэтиламипо - р - (3, 4, 5 триметоксибензокси) - пропил - бензамида и 11 г соды суспендируют в 300 мл хлорбензола

5 и после этого прибавляют по каплям при 40- 50°С 12 г (0,11 моль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После этого перемешивают реакционную смесь в течение 10 час при . Отсасывают в горячем состоянии неорганические соли и сгушают фильтрат в вакууме. Оставшийся сырой продукт растворяют для дальнейшей очистки в разбавленной соляной кислоте, взбалтывают несколько раз эфиром и после этого доводят

5 водный солянокислый раствор до щелочной реакции водным раствором поташа.

Выделяющийся в маслянистом состоянии реакционный продукт растворяют в сложном уксусном эфире и осаждают после сушки над

0 поташом, введением сухого хлороводорода в раствор сложного уксусного эфира гидрохлорид 3 - Y - диэтиламино - р - (3,4,5 - триметоксибензокси) - пропил - 6,7, 8 - триметокси - 2,4 - (1Н, ЗН) - хиназолидиона в форме

бесцветных игол с точкой плавления 191- 192°С.

Выход 38 г составляет 62% от теоретического.

Тот же самый продукт получают, если 2 - амипо - 3,4,5 - триметокси - N - у - диэтиламино - р - 3,4,5 - триметоксибензоксипропил) - бензамид общеизвестным образом подвергают взаимодействию с фосгеном.

Аналогично описанному в .примере получают соединения, приведенные в таблице.

Таблица

Предмет изобретения Способ получения производных 2,4 - (IH, ЗН) - хиназолиндиона общей формулы N-CH2-CH-CH2-R /Ц) 5 10 где R - связанный через атом азота остаток вторичного алифатического, циклоалифатического, аралифатического амина, содержащий от 2 до 10 атомов углерода или остаток пяти-, шести-, семичленного азотсодержащего гетероцикла, который может содержать другие гетероатомы - азот, кислород, серу; RI-иизшая алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, которая может находиться в 6, 7- или 6, 7, 8-пололсении хиназолинового ядра;

тем, что соединение общей

отличающийся формулы

CHe-CH-CHj-R О

где R, RI, R2, п и m имеют указанные выше значения, подъергают взаимодействию с фосгеном или низшим алкиловым эфиром хлормуравьиной кислоты с иоследующим выделением целевого продукта известными приемами.