СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,4- Советский патент 1972 года по МПК C07D239/96 

Изобретение относится к области иолучения новых соединений, обладающих фармакологической активностью, превышающей активность соединений такого рода.

Известен способ получения производных 1,2,3-бензотриазнн-4(ЗН)-она, заключающийся в том, что оксипроизводное 1,2,3-бензотриазин-4(ЗН)-она подвергают ацилироваиию алкоксибензойной кислотой или ее функциональным производным.

Описывается, основанный на известной реакции, способ получения производных 2,4-(1Н, ЗН)-хнназолиндиоиа общей формулы:

il

-сНо- ен-сно-в

-Цло- i

где R означает связанный через один атом азота остаток вторичного алифатического, циклоалифатического, аралифатического амина с 2-10 атомами углерода или остаток 5-6- или 7-членного азотосодержащего гетероцикла, который может содержать Ь кольце другие гетероатомы - азота, кислорода или серы;

RI-низщие алкоксигруппы с 1-4 углеродных атомов, которые предпочтительно могут находиться в 6, 7 или 6, 7, 8 положении кольца;

R2 - алкоксигруппа с 1-4 углеродных атомов;

т - числа 1, 2, 3;

п - 2 или 3;

отличающийся тем, что 2,4-(1Н, ЗН)-хиназолиндионы общей формулы

А

N--CIlo CH-C-%-R

он

где RI и п имеют вышеуказанное значение, а R R или R содержит ацилоксиостаток общей формулы

С-0подвергают ацилированию с алкоксибензойной кислотой общей формулы:

-соон

(К2)

2rii

или ее функциоиальным производным с последугоидим выделением целевого продукта известными приемами.

Процесс может вестись в присутствии связывающего кислоту средства в среде органического растворителя.

Пример 1. а) Получение 6,7,8-триметокси-2,4-(1 Н, ЗН)-хиназолиндиона.

22.63 (0,1 мол) 3,4,5-тримеоксиантраииламида и 11 г соды суспендируют в 120 мл хлорбензола и после этого прибавляют по при перемешивании при 80-90° 12 г (0,11 мол) сложного этилового эфира хлор1муравьиной кислоты. После этого дополнительно перемешивают реакционную смесь в течение 7 час при 100°.

Отсасывают в горячем состоянии от неорганических солей и концентрируют фильтрат в вакуум. Оставшийся сырой продукт перемешивают для дальнейшей очистки с эфиром, отсасывают и сушат. Получают таким образом 6,7,8-триметокси -2,4-(1П, ЗП) - хиназолиндион с точкой плавления 259-260°.

Выход: 18 г (71,5% от теоретического).

б) Получение 3-(хлор-гидроксипропил)6,7,8триметокси-2,4-(1Н, ЗН)-хиназолиндиона.

25,2 г (0,1 мол) 6,7,8-триметокси-2,4(1Н, ЗП)-хиназолнндиона растворяют в 90 мл безводного диметилсульфоксида и после прибавления 11,2 г (0,1 мол) трет, бутилата калия перемешивают примерно один час при комнатной температуре. Этот раствор после этого прибавляют по каплям при 30-35° при перемешивании в 90 г эпихлоргидрина. Перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре и выливают потом реакционную смесь в воду. Взбалтывают водный раствор многократно с метиленхлоридом, отсасывают от нерастворенной части и промывают потом объединенные вытяжки метиленхлорида 5 «. соляной кислотой. После концентрации раствора метиленхлорида в вакууме получают 3- (у-хлор-р- гидроксипропил) -6,7,8-триметокси2,4-(1П, ЗН)-хинахолиндион в форме бесцветных игл с т. пл. 185°.

Выход: 11 г (31,8% от теоретического).

3-у-хлор-(3 - гидрокси - пропил) - 6,7,8- триметокси-2,4-(1Н, ЗП) -хиназолиндион нолучают также взаимодействием 2,3,4-триметокси-6.метоксикарбонилфенилизоцианата с З-хлор-1аминопропанол (2) -гидрохлоридом следующим образом:

26.7г (0,1 мол) 2,3,4-триметокси-6-метоксикарбонил фенилизоцианата, изготовленного из сложного метилового эфира 3,4,5-триметоксиантраниловой кислоты и фосгана, растворяют в 240 мл диоксана и после этого прибавляют раствор 16,1 г (0,1 мол) З-хлор-1-аминопропанол (2)-гидрохлорида в 80 мл воды. После этого прибавляют по каплям при перемешивании раствор 11 г соды в воде. Перемешивают в течение 12 час при комнатной температуре и отсасывают кристаллически осажденный реакционный продукт. Для дальнейшей очистки перекристаллизовывают из диоксана. Получают таким образом 3-(у-хлор-|3гидроксипропил)-6,7,8-триметокси-2,4-(1Н,ЗН) хиназолиндион с точкой плавления 185°. Выход: 32 г (92,6% от теоретического).

в)Получение 3-(7-Диэтиламино-р-гидроксипропил)-6,7,8- триметокси -2,4-(1Н, ЗН)-хиназолиндиона.

34,5 г (0,1 люл) 3-(7-хлор-р-гидроксипроиил)-6,7,8-триметокси -2,4-(1П, ЗП)-хиназолиндиона, 11 г соды и 14,6 г (0,2 мол) диэтиламина суспепдируют в 350 мл безводного хлорбензола и после этого перемешивают в

автоклаве в течение 12 час при 120°.

Реакционную смесь сгущают в вакууме досуха и остаток перемешивают с разбавленной соляной кислотой. Отсасывают от нерастворимой части и доводят фильтрат до щелочной

реакции поташом. Выделяющийся в кристаллической форме реакционный продукт отсасывают, промывают водой и сушат. Для дальнейшей очистки его перекристаллизовывают из диоксана. Получают таким образом 3-(Yдиэтиламино-р - гидроксипропил)-6,7,8-триметокси-2,4-(1П, ЗН)-хиназолиндион в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 182°. Выход: 21 г (55% от теоретического). 3- (у-Диэтиламино-р - гидроксипропил) - 6,7,8триметокси-2,4-(1Н, ЗП)-хиназолиндион получают также путем взаимодействия 2,3,4-триметокси-6-метоксикарбонилфенилизоцианата с Y-диэтиламино-р-гидроксипропиламином. Для этого 26,7 г (0,1 мол) 2,3,4-триметокси-6-мет

оксикарбонилфенилизоцианата, изготовлен ного из сложного метилового эфира 3,4,5-триметоксиантраниловой кислоты и фосгена, растворяют в 130 лл безводного толуола и после этого прибавляют при перемешивании при

комнатной температуре раствор 16 г (0,11 мол) 7-Диэтиламино-р-оксипропиламина в 50 мл метанола. Перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре и отсасывают кристаллически осажденный сырой продукт.

Для дальнейшей очистки растворяют промытый до этого небольшим количеством метанола сырой продукт в разбавленной соляной кислоте, фильтруют до прозрачности, и фильтрат доводят до щелочной реакции водным

раствором поташа. Осажденный реакционный продукт отсасывают, промывают водой и сушат. После перекристаллизации из диоксана получают 3- (у-диэтиламино - р - гидроксипропил)-6,7,8-триметокси -2,4-(1Н, ЗН)-хиназолиндион в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 182°. Выход: 35 г (92% от теоретического).

г)Получение 3.7-циэтиламино-р-(3,4,5-триметоксибензокси) - пропил - 6,7,8-триметокси38,1 г (0,1 мол) 3-7-диэтиламино-р-1ГИдр0КСипролил)-6,7,8-триметокси - 2,4 - (1Н, ЗН)хиназолиндиОНа растворяют в 380 мл хлороформа и прибавляют 11,1 г (0,11 мол триэтиламина. Теперь, прибавляют по каплям при перемешивании при комн.атной температуре в течение 30 мин раствор 25,3 г (0,11 мол} 3,4,5-триметоксИ|бензоилхлорида в 80 мл хлороформа и перемешивают в течеиие одного Maica при комнатной температуре. После этого нагревают до кипения и перемепливают в течение 12 час с обратным холодильником. После охлаждения сгущают реакционную смесь в вакууме досуха. Остаток перемешивают в разбавленной соляной кислоте и полученный таким образом раствор фильтруют до прозрачности. После этого доводят водный раствор соляной кислоты до шелочной реакции внесением твердого поташа. Реакционный продукт растворяют в сложном уксусном эфире. После сушки над поташом получают, при барботировании сухого хлороводорода в раствор сложного уксусного эфира, гидрохлорид 3- 7-диэтиламино-р- (3,4,5- триметоксибензокси) -пропил -6,7,8триметокси - 2,4 - (1Н, ЗП) - хиназолиндиона в форме бесцветных игл с т. нл. 191 -192°.

Выход: 51 г (83,3% от теоретического).

Пример 2. Получение (4-р-3,4,5-триметокси-бензоксиэтил)-пиперазино Г)-р(3,4,5триметокси- бензокси) - пропил - 6,7,8-триметокси-2,4-(1 Н, ЗН)-хиназолиндиона.

43,8 г (0,1 мол} (4-р-гидроксиэтил-пиперазино Г -р - гидрокси-пропил - 6,7,8- триметокси-2,4-(1Н, ЗП)-хиназолиндиона суспендируют при прибавлении 22,2 г (0,22 мол} триэтиламина в 400 мл безводного хлорбензола. Затем прибавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре раствор 46 г (0.2 мол} 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 120 мл хлорбензола. Перемешивают в течеиие одного часа при комнатной температуре и после этого еш.е 8 час при 120°С. После этого реакционную массу отсасывают от нерастворенного осадка и сгушают фильтрат в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и раствор доводят до щелочной реакции водным нотащом. Выделяющийся в маслянистом виде реакционный продукт растворяют в сложном уксусном эфнре. После сушки над поташом осаждают введением хлороводородного газа дигидрохлорид-3- 7-(4-р3,4,5-триметокси - бензокси-этилпиперазино Г Р- (3,4,5 - триметокси - бензокси - пропил - 6,7,8триметокси-2,4 - (1П, ЗП) - хиназолиндиона в форме бесцветных игл с т. нл. 154-156°. Выход: 54 г (60% от теоретического). Аналогичным образом, как описано в примерах 1 и 2, получить следующие соединения но изобретению - общая формула:

N-CH2-CH-Cii2-R 0 О

Таблица

Предмет изобретения 1. Способ получения производных 2,4(1Н, ЗН)-хиназолиндиона общей формулы45 где R -связанный через атом азота остаток вторичного алифатического, циклоалифатического, аралифатического амина, содержащий от 2 до 10 атомов углерода или остаток пяти-, щести-, семичленного азотсодержаще-60 го гетероцикла, который может содержать другие гетероатомы - азот, кислород, сер), Rg - алкоксигруппа с 1-4 атомами углет -целое число: 1, 2, 3, п - целое число 2 или 3, отличающийся тем, что оксипроизводное 2,4(1Н, ЗН)-хиназолиндиона общей формулы N-GHa-CH-CHj-B где Ri и п имеют вышеуказанные значения, а R R или R содержит ацилоксиоста общей формулы . ( И () гп где R2 и m - имеют указанные выше значе- 5 ния, или ее функциональным производным с последующим выделением целевого продукта известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии агента, связывающего кислоту. 3. Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.