СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а.гДИЗАМЕЩЕННЫХ а-КАРБЭТОКСИ-б-ОКСИ-у- Советский патент 1972 года по МПК C07D307/33 

Изобретение относится к способам получения а,7-дизамещенных а-карбэтокси-б-окси-укапролактоиов или у,6-дилактонов алкил(2метил-2,3-диок€ибутил) -адалоновых кислот.

Известен способ получения а-замещенных а-карбэтокси-7-карбоксибутИ:ролактонов, например а-этил-а-карбэтокси-у-карбоксибутиролактона, заключающийся в том, что а-замещенные а- карбэтокси-у-формилбутиролактон окисляют перекисью водорода в среде 85%-ной муравьиной кислоты при температуре до 60°С.

Предложенный опособ, как и полученные соединения, я-вляется новым, не описанным в литературе и позволяет получить одновременно два интересных производных лактона. Полученные соединения могут найти широкое применение в качестве фармацевтических средств, а также в препаративной химии.

Предложенный способ получения а,7-замещенных а-карбэтокси-б-окси- -капролактонов (I), например а-этил- -метил-а-карбэтокси-бокси-у-капролактона, или 7.б-Дилактоно1В алкил (2-метил-2,3-диоксибутил) малоновых кислот (П), например 7.5-Дилактона этил(2-метил-2,3-диоксибутил) малоновой кислоты, заключается (В том, что а-замещеиные а-карбэтокси - Y - ацетил-у-валеролактоны, например а - этил-а-карбэтокси-у-валеролактон, подвергают взаимодействию с изопропилатом алюминия ивыделеяют a,YДизaмeщeнныe а-карбэтокси - б - окси - 7 - капролактоны известными приемами или полученную реакционную массу обрабатывают каталитическим количеством метафосфорной кислоты в соотношении 1:0,1-0,15 с последующим выделением у,8дилактонов алкил (2 - метил-2,3-диоксибутил) малоновых кислот известными приемами.

Полученные продукты можно перевести в а,у-дизамещенные б-окси- -капролактоны.

Примеры получения а-дизамещенных акарбетокси-б-окси-у-капролактонов.

Пример 1. Получение а-этил-у-метил-акарбэтокси-б-окси-у-кабролактонов. В колбу с дефлегматором (длиной 30- 40 мм) и с нисходящим холодильником помещают смесь 24,2 г (0,1 моль) а-этил-а-карбэтокси-у-ацетил-у-еалеролактона, 100 мл IM раствора изопропилата алюминия и 60 мл абсолютного изопропилавого спирта и нагревают на водяной бане так, чтобы происходила медленная перегонка образовавшегося ацетона. Когда дистиллят не будет давать положительной пробы на ацетон с 2,4-динитрофенилгидразином, то, усиливая нагревание, отгоняют избыток изопропилового спирта. После охлаждения остаток разлагают рассчитанным количеством 8%-ной серной кислоты. Выделившееся -масло отделяют, а водный раствор высаливают и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты присоединяют к основному продукту, шромывают высаленной водой и высушивают сульфатом магния. После отгон.ки эфира остаток перегоняют в вакууме. Получают 19 г (78%) а-этил-у-метил-а-карбэтоксиS - ОКси - ,пролактона. Т. кип. 129 - 131°С/1 мм рт. ст., df 1,0902, по 1,4540.

Найдено MRc: 60,49. Вычислено МКв: 60,24.

Найдено, %: С 58,82, Н 8,30.

Ci2H2o05.

Вычислено, %: С 59,00, Н 8,19.

Найдено эквивалент 243,2, вычислено 244.

Пример 2. Получение а-бутил- -метил-сскар.бэтокси-б-окси-у- капролактона.

Для реакции берут 18,5 г (0,05 моль) а-бутил-а-карбэтокси-у-ацетил - увалеролактона, 50 жл IM раствора изопропилата алюминия и 40 мл абсолютного изо-пропилового апирта. Получают 14,7 г (78%) а-бутил-у-метил-акарбэтокси-б-01кси - 7 - капролактона. Т. кип.

146-147°С/1 мм рт. ст., df 1,0624, по 1,4582. Найдено МКв: 69,87. Вычислено MRo: 69,48. Найдено, %: С 61,80, Н 8,98.

С 4Н24О5.

Вычислено, %: С 61,76, Н 8,82.

Найдено эквивалент 271, вычислено 272.

Пример 3. Получение а-изоамил-у-метила-1карбэтокси-б-окси-у-капролактона.

Для реакции берут 28,4 г (0,1 моль) а-изоамил-а -карбэтокси-у-ацетил-у-валеролактона, 100 мл IM. раствора изопропилата алюминия и 50-60 мл изопропилового апирта. Получают 23,45 г (82% от теории) ос-изоамил-у-метил-а-карбэтокси - б-окси-у-капролактона. Т. кип. 146-147°С/1 мм рт. ст., df 1,0539,

По 1,4608.

Найдено МКв: 74,71. Вычислено MRo: 76,10. Найдено, %: С 62,50; Н 9,28.

С15Н2б05.

Вычислено, %: С 62,98, Н 9,09.

Найдено эквивалент 285,2, вычислено 286.

Пример 4. Получение а-бензил-у-метила-1карбэтокси-б-окси- -капролактона.

Для получения продукта берут 24,32 с (0,8 моль) а-бензил-а-карбэтокси-у-ацетил-увалерола1ктона, 80 мл IM раствора изопропилата алюминия и 50 мл абсолютного изопропилового спирта. Получают 18,6 г (76% от теории) а - |бензил-7-метил-у-.карбэтоКси-б-окси-у-капролактоиа. Т. кип. 190- 92 С/{мм рт. ст., df 1,1526, По 1,5120.

Найдено МКв: 79,63. Вычислено MRo: 79,73.

Найдено, %: С 66,40; Н 7,30.

Ci7H2205.

Вычислено, %: С 66,60; Н 7,18.

Найдено эквивалент 305, вычислено 306.

Остальные представители с заместителями пропил, изобутил, амил синтезируют аналогично.

Примеры получения у,8-д,.пакт:онов алкил (2-метил-2,3-диоксибутил) малоновых кислот.

В колбе Клайзена в течение 20-25 мин слабо нагревают смесь 24,4 г (0,1 моль) аэтил-у-метил-а- карбэтокси - б - окси - -капролактона и 1,2-1,4 г метафосфорной кислоты при давлении 40-45 мм рт. ст. Затем, усилив наГреваиие, перегоняют в .вакууме. После повторной перегонки в вакууме получают 15 г (76% от теории) YS-ДИлактона этил(2-метил2,3-дио1ксибутил)малоновой кислоты. Т. кип. 142-144°С/1 мм рт. ст., df 1,1453, 1,4645.

Найдено MRo: 47,75. Вычислено MRo: 47,28.

Найдено, %: С 60,70; Н 7,20.

CloHi4O4.

Вычислено, %: С 60,60; Н 7,07. Найдено эквивалент 197,2, вычислено 198 (горячим титрованием 0,1 н. раствором едкого натра).

Пример 2. Получение у.б-дилактона пропил (2-метил- 2,3-диоксибзтил) малоновой «ислоты.

Для получения продукта берут 15,36 г (0,06 моль) сб-пропил-у-метил-а-карбэтокси-бокси- -капролактона и 0,8-1 г метафосфорной ;кислоты. Нагревают 20-25 мин при давлении 30-35 мм рт. ст.

Получают 9,83 г (78% от теории) у,б-дилактона пропил (2 - метил-2,3-диоксибутил) малоновой кислоты. Т. кип. 149-15ГС/1 мм рт. ст., df 1,1196, По 1,4760.

Найдено MRo: 52,45. Вычислено MRo. 51,90. Найдено, %: С 62,51; Н 7,47. CiiHi604.

Вычислено, %: С 62,46; Н 7,54. Найдено эквивалент 211,2, вычислено 212. Пример 3. Получение 7,б-дилактона бутил (2 - метил-2,3-диоксибутил).малоновой кислоты.

Для реакции берут 21,76 г (0,08 моль) абутил-у-метил - а-карбэтокси-б-окси-у-капролахтона и 1-1,2 г метафосфорной кислоты. Нагревают 30-35 мин при давлении 40- 45 мм рт. ст. Получают 14,64 г (80%) 7,б-дилактона бутил-(2 - метил-2,3-диоксибутил)малоновой «ислоты. Т. кип. 162-163°С/1 мм рт. ст., df 1,1124, 1,4702.

Найдено MRix 56,68. Вычислено AlRo: 56,52. Найдено, %: С 63,90; Н 8,20.

Cl2Hi8O4.

Вычислено, %: С 63,71; Н 7,96.

Найдено эквивалент 225,6, вычислено 226.

Пример 4. Получение 7,6-дилактона амил(2-метил-2,3-диоксибутил) малоновой кислоты.

28,6 г (0,1 моль) а-амил- -метил-а-карбэтокси-б-окои- -капролактона и 1,2-1,4 г метафосфорной кислоты нагревают 30-35 мин при давлении 30-40 мм рт. ст. При этом лолуч.ают 18,96 г (79%) от теории) 7,б-дилактона амил (2 - метил-2,3 - диоксибутил) малоновой кислоты. Т. кип. 165-166°С/11 мм рт. ст., df 1,1034, 1,4715.

Найдено MRo: 60,85. Вычислено MRD:61,13.

Найдено эквивалент 239,3, .вычислено 240.

Пример 5. Получение а,б-дилектона бензил (2 - метил-2,3-диокоибутил) малоновой кислоты.

21,42 г (0,07 моль) а-бензил- -метил-акарбэтокси-б-окси- -ка-пролактона и 1-1,2 г метафосфорной кислоты нагревают 30-35 мин при давлении 30-35 мм рт. ст.

Полученное вещество-сс,б-дилактон бензил (2- метил-2,3-диоксибутил)малоноБОЙ кислоты перегоняют при 196-198°С/1 мм рт. ст., который быстро .кристаллизуется. Т. ил. 157- 158°С (петролейяый эфир). Выход 18,2 г (81 % от теории).

Пайдено, %: С 69,40; Н 6,32.

Cl5Hic04.

Вычислено, %: С 69,34; Н 6,15.

Найдено зювивалент 260,2, вычислено 260.

Приведенные и остальные .б-дилактоны получают также непосредственно из , ненерегнанных оксилактонов-из сырого продукта реакции восстановления кетолактонов- по этой же методике с выходами 76-81%, что для неносредственного получения далактонов более выгодно.

Получение а-замещенных -метил-б-окси- каиролактонов.

Смесь 0,1 г-моль а-замещенного-7-мбтил-сскарбэтокси-б-окси-у-капролактона или такого же количества 7 3Дилактона алкил(2-метил - 2,3 - диоксибутил) малоновой кислоты, 0,22 г-моль едкого кали в 200-250 мл этилового спирта нагревают на (ВОДЯной бане 3- 4 час при перемешивании. Затем отгоняют спирт, по охлаждении осадок растворяют в воде, экстрагируют эфиром и водный раствор подкисляют соляной кислотой (конго). Выделившееся маслообразное 1веш,ество отделяют, а водный слой экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты присоединяют к основному продукту, промывают водой и сушат безводны сернокислым магнием. После отгонки эфира остаток декарбоксилируют при давлении 40-50 мм рт. ст. и остаток перегоняют в вакуу-ме. Выход оксилактонов 80-86%.

Эти оксилактоны получают также восстановлением а-замеш,енных у цетил-у-валеролактонов с изопропилатом алюминия по вышеописанной методике с выходами 80-94%.

R - этил. Выход 94%, т. кип. 111 - 113°С/1 мм рт. ст., df 1,04851, по 1,4572.

Найдено MRn: 44,68. Вычислено MRn: 44,74.

Найдено, %: С 62,60; Н 9,52.

р PJ

Вычислено, %: С 62,79; Н 9,30.

Найдено эквивалент 171,2, вычислено 172. R - пропил. Выход 88%, т. кип. 116- 117°С/1 мм рт. ст., df 1,0230, По 1,4560. Найдено, MRr: 49,79. Вычислено MRc: 49,35. Найдено, С 64,80; Н 9,78. CioHisOs.

R -бутил. Выход 85%, т. кип. 128 - 129°С/11 мм рт. ст., df 1,0103, По 1, 4570. Найдено MRr: 53,85. Вычислено MRn: 53,97. Найдено, %: С 66,16; Н 10,24.

СиН2оОз.

Вычислено, %: С 66,00; Н 10,00.

Найдено эквивалент 198,8; вычислено 200.

ZR -изо-бутил. Выход 88%, т. кип. 125-

126°С С/11 мм рт. ст., df 1,000, ng 1,4565. Найдено МНв: 54,31. Вычислено MRo: 53,97. Найдено, %; С 66,16; Н 10,24. СцНгоОз.

Вычислено, %: С 66,00; Н 10,00 Найдено эквивалент 199,3, вычислено 200. R -амил. Выход 84%, т. ,кип. 135°С/1 мм

рт. ст., df 0,9980, По 1, 4600.

Найдено ЛШв: 58,72. Вычислено MRo: 58,59. Найдено, %: С 67,06; Н 10,45.

С12Н220з.

Вычислено, %: С 67,28; Н 10,28. Найдено эквивалент 213,5, вычислено 214. R -изо-амил. Выход 80%, т. кип. 132- 133°С/1 мм рт. ст., df 0,9966, по° 1,4580. 5 Найдено MRo: 58,48. Вычислено MRo: 58,59. Найдено, %: С 67,10; Н 10,48.

С12Н220з.

Вычислено, %: С 68,28; Н 10,28. Найдено эквивалент 213,2, вычислено 214. 0 R -бензил. Выход 89%, т. кип. 170°С/1 мм рт. ст., df 1,1200, ,5230.

Найдено MRo: 64,05; вычислено MRc: 64,23. Найдено, %: С 71,50; Н 7,44.

С),Н18Оз.

5 Вычислено, %: С 71,79; Н 7,69.

Найдено эквивалент 233, вычислено 234.

Получение а-замеш;енных Метил-б-ацетокси- -капролактонов.

Q К смеси 0,06 г-моль а-за.мещенного у-метил-б-окси-у-капролактона, 0,6 г-моль безводного пиридина и 50 мл безводного бензола прп перемешивании и охлаждении льдом с солью прибавляют по каплям 0,06 г-моль свежеприготовленного хлористого ацетила, растворенного в 25 .ил безводного бензола. Смесь нагревают на водяной бане 2-3 час. После охлаждения подкисляют, отделяют бензольный слой, а водный - экстрагируют эфиром.

Q Эфирные экстракты присоединяют к бензольному раствору, промывают водой и высушивают сернокислым Магнием. После отгонки растворителей остаток перегоняют в вакууме. Получают продукты с выходом 72-81%. R - этил. Выход 80%, т. кип. 109 -

5

110°С/1 мм рт. ст., df 1,0594, По 1,4470.

Нарщено MRD: 53,97. Вычислено MRo: 54,10. Найдено, %: С 61,69; Н 8,60. CiiHisO-i. 0 Вычислено, %: С 61,68; Н 8,41.

R-амил. Выход 80%, т. кип. 133°С./1 мм рт. ст., df 1,0105, 1,4495. Вычислено, %: С 65,62; Н 9,37. R -беазил. Выход 81,5%, т. кип. 165- 167°С/1 мм рт. ст., df 1,1152, по 1,5080. Найдено MR 73,84. Вычислено Найдено, %: С 69,87; Н 7,33. С1бН2оО4. Вычислено, %: С 69,56; Н 7,24. Предмет изобретения Способ получения а,7 - дизамещенных акарбэтокси - б-окси- -капролактонов или -бдилактонов алкил (2 - метил-2,3-дио1ксибутил) малоновых кислот, нанример а-этил- -метила-карбэтокси-б-окси-у-капролактона или а,бдилактона этил (2 - ,метил-2,3-диоксибутил) малоновой кислоты, отличающийся тем, что ссзамещенные а-карбатокси- -адетил-у-валеролактоны, например а-этил-а-карбэтокси- -валеролактон, подвергают взаимодействию с изопропилатом алюминия и выделяют а,7-дизаадещенные а -карбэтокси-б-окси- -капролактоны известными приемами или полученную реакционную массу обрабатывают каталитическим количеством метафосфорной кислот в соотношении 1:0,1-0,15 с последующим выделением утб-дилактонов алкил (2-метил-2,3диоксибутил) малоновых кислот известными приемами.