Изобретение относится к способу получения новых галогенпрегнадиенов, обладающих физиологической активностью.
Известен способ введения оксигрупп в положения Па и Пр с помощью микроорганизмов.
Предлагаемый способ получения галогенпрегнадиенов общей формулы
,
СН2П
СН,
10
0 -У
-сн.
где RI - свободная или этерифицированная оксигруппа;
R2-оксигруппа;
X -водород,
или Ra и X соединены двойной связью, а Y - водород, свободная или этерифицированная оксигруппа, заключается в том, что в положение Пр или Па соединения общей формулы
где RI и Y имеют выщеуказанные значения, вводят оксигруппу микробиологическим способом и выделяют целевой продукт или отщеплением от полученного Па- или Пр-оксисоединения воды, или переводом в простые или сложные эфиры известными приемами.
Для введения оксигруппы в положение 11 р обычно используют микроорганизмы вида Curvularia, например Curvularia pallescens или Curvularia lunata. Используя микроорганизмы вида Mucorales, например Мисогасеае, можно ввести оксигруппу в положение Па.
Этерифицированные в сложный эфир оксигруппы являются производными орто-органических карбоновых кислот алифатического, алициклического, ароматического или гетероциклического рядов, в частности кислот с 1 - 18 атомами углерода, например муравьиной,
уксусной, пропионовой, масляных и валериановых кислот, в частности н-валериановой кислоты, триметил- или трифторуксусной кислоты, калроновых кислот, в частности р-триметилпропионовой или диэтилуксусной кислоты, энантовой, каприловой, пеларгоновой, каприновой, ундециловой кислот, например ундециленовой кислоты, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой или стеариновой кислот, в частности олеиновой кислоты, циклопропан-, циклобутан-, циклопентан- и циклогексанкарбоновой кислоты, циклопропилили циклобутилметанкарбоновой кислоты, циклопентил- или циклогексилэтанкарбоновой кислоты, циклопентил-, циклогексил- или фенилуксусной кислот, или пропионовых кислот, бензойной кислоты, фепоксиалкановых кислот, в частности феноксиуксусной кислоты, дикарбоновых кислот, как янтарная, фталевая, хинолиновая кислоты, фуран-, 5-третбутилфуран- и 5-бромфуран-2-карбоновой кислот, никотиновой или изоникотиновой кислоты, или сульфокислот, как бензолсульфокислота, фосфорных или серных кислот.
Эфирные группы могут быть производными ортокарбоновых кислот, например ортомуравьиной, ортоуксусной или ортопропионовой кислоты, причем из названных дикарбоновых кислот можно получить циклические 17,21сложные эфиры.
Этерифицированные в простой эфир оксигруппы являются производными спиртов с 1-18 атомами углерода, в частности низших алифатических спиртов, например этилового, метилового, пропилового, изопропилового, или аралифатических спиртов, как бензиловый, или гетероциклических спиртов, как а-тетрагидропиранол или а-фуранол.
Для получения ненасыщенных в положениях 9, 11 стероидов из соответствующих На- или Пр-оксисоединений применяют в качестве дегидрирующих средств, например, хлорокись фосфора в пиридине, N-галогенамид или N-галогенимид, например N-бромсукцинимид, и двуокись серы в безводных условиях, преимущественно в пиридине.
Свободные оксигруппы этерифицируют в сложный эфир в положениях 17 и 21. Можно получить как сложные 17а- или 21-моноэфиры, так и сложные 17а, 2Ьдиэфиры. Для получения сложных 21-моноэфироБ 21-оксисоединения обрабатывают производными карбоновых кислот, преимущественно ангидридами или галоидангидридами кислот, в присутствии третичного основания, например пиридина.
Свободная оксигруппа в положении 17а может быть этерифицирована в сложный эфир ангидридом карбоновой кислоты, особенно ароматической сульфокислоты, например д-толуолсульфокислоты, в качестве катализатора. Затем омыляют 21-сложноэфирную группу в мягких условиях, используя растворы карбоната или бикарбоната щелочного металла в водном алифатическом спирте, например в метаноле или этаноле.
Сложные 17а-моноэфиры можно получить и другим способом. 17а- и 21-свободные оксигруппы подвергают реакции обмена со сложным ортоэфиром типа R-С(ОК)з, где R - водород или алкил, а R -алкил, в присутствии сильной кислоты, например п-толуолсульфокислоты, как катализатора, в инертном растворителе, например в бензоле. При этом получают циклические сложные 17а, 21-ортоэфиры. Затем при обработке слабой органической кислотой, например щавелевой, селективно гидролизуют сложную 21-эфирную связь и получают сложный 17а-моноэфир. Можно проэтерифицировать свободную оксигруппу в положении 21 в простой эфир с ломощью выщеуказанных спиртов. Так, простые 21-тетрагидропираниловые эфиры получают в среде таких растворителей, как, например, тетрагидрофуран, простой этиловый
эфир или хлороформ, в присутствии хлорокиси фосфора.
Пример 1. В 1л стерилизованного питательного жидкого раствора, содержащего 20 г пептона и 50 мл Corn steep liquor, добавляют 30 мл растущей культуры Curvularia lunata, полученной из выращенной на агаре культуры грибка в той же среде, затем встряхивают 48 час при 28°С с аэрацией. В полученную культуральную среду добавляют раствор 0,5 г А1-2-хлор-6а-фтор-16а-метил17а, 21-диокси-3,20-диоксопрегнадиена в 50 мл этанола и встряхивают 48 час при 28°С с аэрацией. По окончании ферментации культуральный раствор отсасывают иа нутчфильтре и фильтрат экстрагируют метиленхлоридом. Высущенный над сульфатом натрия экстракт выпаривают, остаток растворяют в смеси толуол-этилацетат (1:1) и хроматографируют на колонне, для заполнения которой 25 г силикагеля смещивают с указанной выше смесью растворителей. При кристаллизации элюированных этилацетатом однородных фракций получают Л -2-хлор-6-афтор-16а-метил-11р-17а, 21-триокси-3,20 - диоксопрегнадиен, т. пл. 181 - 182°С.
Пример 2. При ацетилировании полученного в примере 1 продукта ангидридом уксусной кислоты в пиридине при температуре 0°С получают Д -2-хлор-ба- фтор - 16а - метил Пр, 17а-диокси-21 - ацетокси-3,20-диоксопрегнадиен, 32,4 г которого растворяют в 165 мл пиридина. Перемешивая, в атмосфере азота в течение 10 мин при 20-25°С приливают раствор 17,1 г N-бромсукцинимида в 285 мл пиридина. Коричневатую реакционную смесь
охлаждают до (-12) - (-13)°С. Затем при постоянном и все увеличивающемся охлаждении от -12 до -20°С прибавляют в течение 50-70 мин не слишком сильным потоком двуокись серы до тех пор, пока в реакционном
растворе не будет обнаруживаться активный бром. Вводят двуокись серы еще в течение 15-20 мин и после прекращения охлаждения к коричневой, частично кристаллической реакционной смеси прибавляют 2250 мл воды
стрее, в течение 1,5-2 час. При постепенном повышении температуры до 20-25°С медленно выкристаллизовывается продукт, который фильтруют на нутч-фнльтре, промывают 1000 мл воды и сушат в вакууме при 50- 60°С. Получают 29,1 г А1.4Л)-6а-фтор-2-хлор16сс-метил-17а-окси-21 - ацетокси-3,20-диоксопрегнатриена, т. пл. 128-132°С, а
-8° (С: 1,0%, хлороформ). 1макс 247 ММК
(этиловый спирт высшей очистки), е 15900.
Предмет изобретения
1. Способ получения галогенпрегнадиенов общей формулы
CHjRi ±0
-Y
где RI - свободная или этерифнцированная оксигруппа; На - оксигруппа; X - водород
или R2 и X соединены двойной связью, а Y - водород, свободная или этерифицированная оксигруппа, отличающийся тем, что в положение Пр или Па соединения обш,ей формулы
CHgRi XXI
оЛЛ
ги LHs
15
где RI и Y имеют вышеуказанные значения, вводят оксигруппу микробиологическим способом, с выделением целевого продукта или отш,еплением от полученного Па- или Ироксисоединения воды, или переводом в простые или сложные эфиры известными приемами.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что оксигруппу в положение Пр вводят с помошью микроорганизмов вида Curvularia, например Curvularia pallescens или Curvularia lunata.
3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что оксигруппу в положение Па вводят с помош,ью микроорганизмов вида Mucorales, например Мисогасеае.
