СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭСТРАТРИОЛА Советский патент 1972 года по МПК C07J1/00 

Изобретение относится к получению нового Эстратриола, который может быть использован в качестве лечебного препарата.

По предлагаемому способу используют общеизвестные методы восстановления различных функциональных групп и получают не описанное ранее соединение.

Способ получения эстратриола формулы

заключается в том, что соединение общей формулы

P--RI

R9

Ra - атом водорода и слол ноэфирная группа, находящиеся в а-положении,

или RI - атом водорода и свободная или этерифицированная в сложный эфир окоигруппа, находящиеся в р-положений,

Ra - кетогруппа,

или RI - сложноэфирная группа, находящаяся в р-1положении, и Ri с Ra-а,аэпоксигруппа,

восстанавливают, например, литийалюминийпидридом, полученное диоксисоедименис омыляют, если RO-этерифицироваииая оксигруппа, и целевой продукт выделяют известными приемами.

Восстановление осуществляют общеизвестным способом. Так 16а-ацилокси-17-оксосоединение или 16а, 17а-эпокси-17р-ацилоксисоединенне можно восстановить гидридами металлов, преимущественно литийалюминийгидрндом или натрийборпидридом. Это восстановление можно проводить и каталитически, например водородом, в присутствии платинового катализатора. 16-Оксо-17|3-оксисоединение, где гидроксильная группа может также быть этерифицирована в сложный эфир, восстанавливают, преимущественно водородом в момент его выделения при реакции натрия со спиртом или же каталитически в присугствии, например, платинового катализатора. Этерифицированные в сложный или простой эфир гидроксильные группы омыляют обычным способом в свободную гидроксильную группу.

Этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа в исходных веществах представляет собой преимущественно гидроксильную группу, этерифицированную в сложный эфир низщей алифатической карбоновой кислотой, например уксусной.

Целевой продукт из содержащей изомерные соединения реакционной смеси выделяют общеизвестным способом, например фракционированной кристаллизацией или хроматографией.

Исходные вещества известны или легко получаются из известных соединений общеизвестным путем. Так 16,17-эпокси-17-ацилоксисоединение можно получить путем перевода известного 7а-метилэстрона в его 17-энолацилат и введением в реакцию с перкислотой. Из этого можно получить путем введения в реакцию с, например, -перхлорной кислотой 16(хацилокси-17-оксосоединение, а из «его .путем перегруппировки основанием, например карбонатом калия, 16-оксо-17|3-окси.соединение. Для приготовления лечебных препаратов можно использовать такие вещества, которые не реагируют с новым соединением, напригзр, воду, желатин, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, бензиловые спирты, камедь, полпалкиленгликоли, холестерин или другие известные наполнители. Фармацевтические препараты могут быть, например, в виде таблеток, драже, капсул, или же в жидком виде, как растворы, взвеси или эмульсии. В соответствующем случае они стерилизованы и/или содержат вспомогательные средства, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие, соли для изменения осмотического давления или буферы. Они могут содержать также и другие терапевтически ценные вещества.

Пример 1. 3,0 г 3,16а-диацетокси-7а-метил-17-оксо-Д135(1)-эстратриена в 100 лл абсолютного тетрагидрофурана при 5-10°С добавляют по каплям в взвесь 1 г литийалюминийгидрида в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана, затем вымывают 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и 14 час кипятят реакционную смесь с обратным холодильником. При 5°С сначала добавляют 5 мл этилацетата в 10 мл тетрагидрофурана и затем 5 мл воды по каплям, быстро разогревают до , отфильтровывают на нутч-фильтре и тщательно промывают затем хлороформом. Отфильтрованный остаток 1 час перемещивают при комнатной температуре с 300 мл 2 н. соляной кислоты, фильтруют и тщательно промывают хлороформом. Остаток взмучивают в воде и четыре раза экстрагируют смесью хлороформа с метанолом (4: 1) по 300 мл. Объединенные органические фазы высущивают сульфатом натрия и упаривают под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом. Так получают

3,1ба,17р - триокси-7а-мeтил-Д (-эcтpaтpиeн(7a-мeтилэcтpиoл) с т. пл. при повторном растворении из хлористого метилена-метанола-простого эфира 235-236°С; 55 ± 4-1° (,,912, этанол).Используемый в этом примере исходный материал можно получить, например, так: из раствора 30 г 7а-мет1илэстрона, 300 мл изопропенилацетата и 19,2 мл раствора 40 мл изопропенилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты отгоняют при нормальном давлении 100 мл. При дальнейшем добавлении 300 мл изопропенилацетата и 19,2 мл раствора

40 мл изопропенилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты в течение еще 3 час при нормальном давлении отгоняют 400 мл, потом после охлаждения до 5°С добавляют раствор 42 мл пиридина в 300 мл простого

эфира. После разбавления льдом и водой темную смесь экстрагируют два раза смесью простого эфира-хлористого метилена (4: 1), вымывают органические составные части водой, ледяной разбавленной серной кислотой, водой,

насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой до нейтральной реакции. Затем высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, досуха. Образующуюся коричневую

пену хроматографируют на 50-кратном количестве силикагеля. Путем элюирования смесью толуол--этилацетат (95 : 5) получают сырой 3,17 - ДИацетокои - 7а-метил-Д1 1).15-эстратетраен, т. ил. лри однократном -повторном растворении из простого эфира - иетролейного эфира ПО-иге. +77±2° (с

0,639).

В раствор 3,38 г полученного соединения в

70 мл хлористого метилена добавляют при - 18° С 2,3 г -88%-ной л -хлорлербензойной кислоты и 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют простым эфиром, промывают раствором йодида калия, раствором тиосульфата натрия водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой до нейтральной реакции. Промывные воды экстрагируют иростым эфиром и высущивают органические О1бъединенные фазы над сульфатом натрия. После упаривания и повторного растворения остатка в смеси хлористого метилена - простого эфира - петролейного эфира получают 3,17|3-диа1цетокси-7сб-метил16а,17а-оксидо - (°-эстратриен с т. лл. 156-167°С. а |°° 51±2° (с 0,635).

3,22 г этого соедниения растворяют в растворе из уксусной кислоты-(перхлорной кислоты, лолучениой из 49 мл 96%-ной уксусной

кислоты и 1 мл 70%-ной лерхлорной кислоты, и 10 мин, перемешивают при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляют лед и воду, дважды экстрагируют простым эфиром - хлористым метиленом, лромывают