СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ Советский патент 1972 года по МПК C07C57/52 C07C69/76 

Изобретение касается способа получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

По предложенному способу на основе общеизвестного способа этерификации галоидангидридов кислот спиртами получают соединения общей формулы

0-CH-f nOR

где R-моноциклический аралканол, диалкиламиноалканол, алканамидоалканол, бензамидоалканол, уреидоалканол, N-алкилуреидоалканол, карбомоилалканол, галогенфеноксиалканол, замещенный феноксикарбомоил, причем алкильные радикалы содержат от d-С4 углеродных атома, Х-галоген.

Способ ведут следующим образом.

К соответствующему спирту при 5°С в присутствии диметилформамида и пиридина приливают раствор хлорангидридрида исходной кислоты в этиловом спирте, причем смесь перемещивают в условиях, предотвращающих попадание влаги. Затем температуру процесса доводят до комнатной и выдерживают до 16 час. После этого приливают воду и эфир, отделяют полученный водный слой, который экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт и вытяжки концентрируют с получением кристаллического остатка целевого эфира (3-трифторметилфенокси) - (4-галогенфенил) -уксусной кислоты.

Пример 1. Получение 2-ацетамидоэтил(3 - трифторметилфенокси) - (4 - хлорфенил)ацетата.

К смеси ацетамидоэтапола (6,19 ,06ло.дб) в 70 мл диметилформамида и 5,4 мл пиридина

при 50°С в течение 30 мин приливают раствор хлористого (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил)-ацетила (20,9 г, 0,06 моль) в 25 мл этилового эфира. Реакционную смесь перемещивают, защищая ее от попадания атмосферной влаги в течение периода смещения растворов. После дополнительного перемешивания в течение 1 час при 5°С температуру смеси доводят до комнатной и оставляют на 16 час. После этого приливают 300 мл воды и

100 мл эфира. Полученный водный слой отделяют и дважды экстрагируют эфиром в количестве 100 мл. Эфирные вытяжки объединяют, концентрируют и получают 23,2 г кристаллического остатка, который плавится при 82-

Перекристаллизация из изопропилового спирта дает 15,3 г 2-ацетамидоэтил-(3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) - ацетата с т. пл. 94,5-95,5°С.

Вычислено, %: С 65,88; Н 4,12; N 3,37.

Ci9Hi7ClF3NO4.

Найдено, %: С 54,82; Н 4,19; N 3,35.

Пример 2. Получение 2-уреидоэтил-(3трифторметилфенокси)-(4 - хлорфенил)-ацетата.

Раствор хлористого (3-трифторметилфенокси)-(4-хлорфенил) - ацетила(10,5 г,

0,03 моль) в 25 мл эфира приливают к смеси 2-уреидоэтанрла (3,12 г, 0,03 моль, 75 мл диметилформамида и 3 мл пиридина в течение 30 мин при 5°С. Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин, а затем в течение 4 час при комнатной температуре. Далее приливают 40 мл воды и 125 мл эфира (происходит расслаивание). Водный слой экстрагируют дважды по 100 мл эфира и эфдрные вытяжки объединяют и высушивают над безводным сернокислым натрием. Затем эфир отгоняют в вакууме. Образуется кристаллический остаток 11,0 г с т. пл. 101-107°С, который перекристаллизовывают из хлористого н-бутила.

Получают 2-уреидоэтил-(3-трифторметилфенокси)-(4-хлорфенил)-ацетат, который плавится при 111-113°С.

Вычислено, %: С 51,87; Н 3,87; N 6,72.

С,8П,бС1РзМ2О4.

Найдено, %: С 52,13; Н 3,92; N 6,65.

Пример 3. Получение 2-(М-этилуреидо)этил- (3-трифторметилфенокси) - (4 - хлорфенил)-ацетата.

Путем замены указанного во втором примере 2-уреидоэтанола эквивалентным количеством 2-(N-этилуреидо)-этанолом с соблюдением остальных подробностей методики, описанных выше, получают кристаллический остаток, плавяш;ий:ся при 76-83°С. Перекристаллизация из изопропилового эфира дает 2-(N-этилуреидо)-этил-(3 - трифторметилфенокси)-(4-хлорфенил)-ацетат с т. пл. 93-95°С.

Вычислено, %: С 54,00; Н 4,53; N 6,30.

C2oH2oClF3N2O4.

Найдено, %: С 53,93; Н 4,54; N 6,23.

Пример 4. Получение карбамоилметил(3-трИфторметилфенокси) - (4-хлорфепил) - ацетата.

Путем замены ацетамидоэтанола, указанного в примере 1, эквивалентным количеством гликольамида аналогично примеру 3 получают кристаллический остаток, плавящийся при 81-90°С (после выпаривания эфирных вытяжек, полученных в ходе реакции). Перекристаллизация этого остатка из хлористого н-бутила дает карбамоилметил-(3-трифторметилфенокси)-(4-хлорфенил)-ацетат с т. пл. 96- 98°С.

Анализ на Ci7Hi3ClF3NO4. Вычислено: С 52,66; Н 3,38; N 3,61 Найдено: С 52,62; Н 3,37; N 3,58.

Пример 5. Получение орто-карбамоилфенил- (3-трифторметилфенокси)- (4- хлорфенил) ацетата.

Путем замены ацетамидаэтанола (аналогично примеру 1) па эквивалентное количество салициламида получают кристаллический продукт с т. пл. 148-159°С после выпаривания эфирных вытяжек. Перекристаллизация из ацетонитрила дает чистый орто-карбамоилфенил-(3-трифторметилфенокси)-(4 - хлорфенил)-ацетат, т. пл. 164,5-166,5°С.

Вычислено, %: С 58,74; Н 3,36; N 3,11.

C22Hi5ClF3N04.

Найдено, %: С 58,82; Н 3,49; N 3,16.

Пример 6. Получение 2-(4-хлорфенокси)2-метилпропил-(3 - трифторметилфенокси)-(4хлорфенил) -ацетата.

2- (4-хлорфенокси) - 2 - метилпропанол - 1 (8,03 ,04 моль растворяют в смеси 70 мл эфира и 4: мл пиридина. Раствор охлаждают до 5°С и приливают к нему в течение 25 мин раствор (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфепил)-ацетилхлорида (13,96 г 0,04 моль) в 30 мл эфира в течение 25 мин. Смесь перемешивают еще 30 мин при 5°С, а затем оставляют на 4 час при комнатпой температуре. Приливают 200 мл воды и 200 мл эфира и выжидают до расслаивания. Эфирную вытяжку промывают водой, высушивают над безводным сернокислым натрием и выпаривают. Получают маслянистый остаток, который перегоняют при 215-218°С/0,1 мм в молекулярном кубе, что дает 12,1 г 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропил- (3-трифторметилфенокси) - (4- хлорфенил)-ацетата, nff 1,5428.

Вычислено, %: С 58,49; Н 4,12.

С25Н21С12РзО4.

Найдено, %: С 58,49; Н 4,34.

Пример 7. Получение (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетилглицина.

Раствор глицина (3,75 г 0,05 моль) в 75 мл воды с содержанием 2,0 г (0,05 моль) едкого натра охлаждают до 5°С. Затем приливают к глицину раствор хлористого (3-трифторметилфенокси) -(4 - хлорфенил) - ацетила (17,5 2 0,05 моль) в достаточном количестве тетрагидрофурана для получения 50 мл раствора, а также раствор 2,0 г (0,05 моль) едкого натра в достаточном количестве растворителя для получения 50 мл. Оба раствора приливают к глициновому раствору одновременно в течение 40 мин. Смесь перемешивают при 5°С еще в течение 1 час, а затем выдерживают при комнатпой температуре в течение 1,5 час. Затем приливают 75 мл воды и подкисляют разбавленной соляной кислотой для снижения рН до 4.

150 мл, эфирные вытяжки объединяют и промывают водой. Эфирный раствор затем высушивают над безводным сернокислым натрием и выпаривают эфир в вакууме. Получают маслянистый остаток (3-трифторфенокси)-{4хлорфенил) -ацетилглицина.

Пример 8. Получение бензил-(3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетата.

К (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) ацетилхлориду добавляют 100 мл бензола и 17 мл бензилового спирта кипятят 45 мин с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры и раствор промывают в 100 мл раствора двууглекислого натрия и дважды водой по 100 мл. Органический слой высушивают над безводным сернокислым натрием и выпаривают до образования масла. Это масло растворяют в 100 мл абсолютного спирта, из которого оно кристаллизуется при стоянии с образованием 23,4 г (76,5 %) бензил (3-трифторметилфенокси) - (4хлорфенил)-ацетата, который плавится при 90-91,5°С.

Вычислено, %: С 62,79; Н 3,83; С1 3,43.

С22Н1бС1РзОз.

Найдено, %: С 62,93; Н 3,93; С1 3,57.

Прим.ер 9. Получение бензил-/-(3-трифторметилфепокси)-(4-хлорфенил) - ацетата. К /-(3-трифторметилфенокси) - (4 - хлорфеиил)-ацетилхлориду (0,0189 моль) добавляют 20 мл бензола и 4 ж.л бензилового спирта. Смесь кипятят с обратным холодильником 45 мин охлаждают ее до комнатной температуры и добавляют 80 мл эфира, после чего промывают дважды насыщенным раствором двууглекислого натрия и дважды водой (по 300 мл каждый раз). Полученный органический слой высушивают над безводным сернокислым магнием, фильтруют и выпаривают в вакууме с образованием масла. Масло растворяют в абсолютном спирте (20 мл) и охлаждают до минус 20°С.

Полученный кристаллический продукт отфильтровывают при этой температуре, промывают 1 мл абсолютного спирта с температурой минус 30°С и высушивают в вакууме до постоянного веса.

Получают 4,7 г (73,8%) бензил-/-(3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) - ацетат, т. пл. 46-47,5°С, ,8° (,5, метиловый спирт).

Пример 10. Получение бензил-а-(3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетата.

К d- (3- трифторметилфенокси) - (4 - хлорфенил)-ацетилхлориду (0,0189 моль} добавляют 20 мл бензола и 4: мл бензилового спирта. Смесь кипятят 45 мин с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и приливают 80 мл этилового эфира. Раствор промывают дважды насыщенным раствором двууглекислого натрия и дважды водой (каждый раз по 300 мл). Эфирную вытяжку

высушивают над безводным сернокислым магнием, отфильтровывают осушитель и раствор выпаривают до образования масла. Масло растворяют в 20 мл абсолютного спирта и охлаждают до мипус 20°С. Продукт отфильтровывают при этой температуре, промывают 1 мл абсолютного спирта с температурой минус 30°С и высушивают в вакууме при 30°С до постоянного веса.

Получают 2,1 г (33%) бепзил-d-(3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетата, который плавится при 46-47,5°С -42,3° (с 0,05, метиловый спирт).

Пример 11. Получение ацетамидоэтил-/(3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) - ацетата.

Хлорангидрид /- (3-трифторметилфеноксп) (4-хлорфенил)-уксусной кислоты (0,0346 жолб)

растворяют в 40 мл эфира и к раствору добавляют 2-ацетамидо-этанола(5,3 г, 0,0522 моль) при температуре ниже 5°С в смеси 150 Л1Л диметилформамида и 4,6 мл пиридина. Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще около 16 час, приливают 300 мл воды и 100 мл эфира и перемешивают. Водный слой отделяют и экстрагируют дважды эфиром (по 100 мл каждый раз). Эфирные вытяжки объединяют,

трижды промывают их водой по 100 мл и сушат над безводным сернокислым магнием. Высушенный эфирный раствор выпаривают с получением масла, которое растворяют в 10 мл изопропилового спирта и помещают в

холодильник с температурой минус 20°С на 72 час. Полученную суспензию отфильтровывают лри минус 20°С и твердую фазу промывают 10 мл изопропилового спирта с температурой минус 30°С.

Полученный продукт высушивают в течение 36 час при комнатной температуре до постоянного веса с получением 3,3 (,9%) ацетамидоэтил -/-(3 - трифторметилфенокси)(4-хлорфенил)-ацетата, т. пл. 77-79°С, аЬ

-54,8°С (,5, метиловый спирт).

Пример 12. Получение ацетамидоэтил-d(3 - трифторметилфенокси) - (4 - хлорфенил)ацетата.

Хлорангидрид а-(3-трифторметилфенокси)(4-хлорфенил)-уксусной кислоты (0,0227 моль) растворяют в 25 мл эфира и раствор приливают к раствору 2-ацетамидоэтанола (3,52 г, 0,0341 моль), хранящегося при температуре

ниже 5°С, 3,1 мл пиридина. Затем полученный раствор оставляют для самонагревания до комнатной температуры и перемешивают около 16 час. Добавляют 300 мл воды и 100 мл эфира и перемешивают раствор. Водную фазу

дважды экстрагируют эфиром по 100 мл и эфирные вытяжки объединяют, трижды промывают водой (по 100 мл) и высушивают над безводным сернокислым магнием. Абсолютированный эфирный раствор выпаривают в

изопропилового спирта и охлаждают 72 час до минус 20°С. Полученную смесь фильтруют при минус 20°С и продукт промывают 10 мл изопропилового спирта, который держат при минус 30°С.

Конечный продукт сушат 36 час в вакууме при комнатной температуре с получением 4,0 г (42,3%) ацетамидоэтил-й -(3-трифторметилфенокси)-(4-хлорфеиил)-ацетата, т. пл. 77-79°С; ,1° (с 0,5, метиловый спирт).

Предмет изобретения

Способ получения эфиров (3-трифторметилфенокси) - (4-галогенфенил) -уксусной кислоты.

отличающийся тем, что галоидангидрид (3-трифторметилфенокси)-(4 - галогенфенил)уксусной кислоты подвергают этерификации соответствующим спиртом, включающим моноциклический аралканол, диалкиламиноалканол, алканамидоалканол, бензамидоалканол, уреидоалканол, N-алкилуреидоалканол, карбомоилалканол, галогенофеноксиалканол, замещенный феноксикарбомоил, в которых сложный радикал содержит от Ci до €4 углеродных атома в алкиле, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.