СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-{3-[4- Советский патент 1972 года по МПК C07D333/50 C07D279/10 C07D295/00 

Изобретение относится к новому способу получения производных тиенобензотиазинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности;

Известен способ получения 6-трифторметил4-{3- - (2-оксиэтил)пиперазинил-4 пропил-1}4Я-тиено- 2,3-& 1,4 -бензотиазина. Способ заключается в том, что 6-трифторметил-4//тиено- 2,3-6 1,4 -бензотиазин обрабатывают (2-оксиэтил)пиперазил-4 - 1-хлорпропаном в присутствии гидроокиси натрия в среде толуола с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.

С целью повышения качества получаемого продукта и удешевления способа, предлагается 6-трифторметил-4-{3- 4-(2 - оксиэтил)пиперазинил-1 пропил)-4Я-тиено- 2,3-6 1,4 - бензотиазин синтезировать путем взаимодействия 1-ацетил-4-(3-хлорпропил)пиперазина с 6-трифторметил-4Я - тиено- 2,3-6 1,4 - бензотиазином в присутствии щелочного агента, например гидроокиси калия, в среде инертного растворителя, например толуола. При этом получают (4-ацетилпиперазинил - 1)пропил -6-трифторметил-4Я - тиено- 2,3-6 1,4 бензотиазин, который подвергают щелочному гидролизу известным способом и получают

(пипбразииил-1) пропил -6-трифторметил4Я-тиено- 2,3-6 1,4 - бензотиазин, который обрабатывают этиленоксидом в среде инертного органического растворителя, например этанола, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.

При этом было неожиданно обнаружено, что на первой стадии процесса (при взаимодействии производного тиенобензотиазина с 1ацетилпиперазином) ацетильная группа почти полностью сохраняется, в то время как на второй стадии, проходящей в тех же условиях, что и первая, она почти полностью омыляется.

Пример. 4-{3- 4-(2-Оксиэтпл)пиперазинил-1 пропил}-6 - трифторметнл - 4Я - тиено 2,3-6 1,4 -бензотиазин.

А. Смесь 633 г 6-трифторметил-4Я-тпено 2,3-6 1,4 -бензотиазина (т. нл. 162-164°С),

148 г мелко раздробленной гидроокиси натрия и 4200 мл толуола нагревают 1 час при перемешивании в присутствии водоотнпмающего средства с обратным холодильником. Затем в течение 0,5 час прибавляют по каплям

раствор 562 г 1-ацетил-4-(3-хлорпропил)ппперазина, изготовленного из чистого гидрохлорида, в 700 мл толуола и нагревают еще 15 час с обратным холодильником. После охлаждения смесь промывают 2 раза 700 мл воды и затем экстрагируют раствором 370 г винной кислоты в 2000 мл воды. Экстракт винной кислоты промывают 700 мл толуола, доводят до щелочной реакции 600 мл концентрированного натрового щелока и экстрагируют 2700 мл толуола. Раствор толуола промывают 2 раза раствором по 16 г винной кислоты в 1500 мл воды, потом 600 мл воды и концентрируют. Получаемый в виде остатка при выпаривании сырой (4-ацетилпииеразинил - 1) пропил 6-трифторметил-4Я - тиено- 2,3-& 1,4 -бензотиазпн обрабатывают дальше. Выход 80%.

Б. Для омыления нагревают 805 г (4ацетилпиперазинил-1)пропил - 6-трифторметил-4Я-тиено - 2,,4 - бензотиазина, 290 г гидроокиси калия и 2200 Я1Л этанола в течение 5,5 час при перемешивании с обратным холодильником. Реакционпую смесь упаривают наполовину и прибавляют к пей 2900 мл толуола и 3000 мл воды. После встряхивания отделяют слой толуола и экстрагируют его раствором 600 г випиой кислоты в 3400 мл воды. Экстракт винной кислоты доводят до щелочной реакции 1200 мл концентрированной гидроокиси иатрия и экстрагируют 2900 мл толуола. Раствор толуола промывают 2 раза по 1000 мл воды и выпаривают. 693 г остатка после выпаривания растворяют в горячем состоянии в 500 Л1Л абсолютного этанола, к нему быстро приливают теплый раствор 425 г малеиновой кислоты в 1400 мл абсолютного этаиола, потом разбавляют 2500 мл абсолютного этанола, охлаждают до 5°С, отфильтровывают и сушат. Таким образом получают сырой - (пиперазинил-1)пропил 6-трифторметил-4Я-тиено- 2,3-6 1,4 - бензотиазин дималеат, т. пл. 141-143°С. Выход 90%.

В. В раствор 544 г 4- 3-{пиперазипил-1) пропил -6-трифторметил - 4Я - тиено - 2,3-6 1,4 -бензотиазина в 2200 мл этанола при впутренней температуре 40°С в течение 5 час прибавляют этиленоксид. Затем реакционную смесь конденсируют в вакууме, остаток после выпаривания растворяют в 4900 мл абсолютного этанола. В этот раствор при перемешивании быстро вливают горячий раствор 400 г

малеиновой кислоты в 1400 мл абсолютного этанола. Содержимое после охлаждения отфильтровывают и сушат. Таким образом получают сырой 4-{3- 4-(2 - оксиэтил)пиперазинил-1 - пропил}--6-трифторметил - 4Я - тиено 2,3-6 1,4 -бензотиазин дималеат, т. пл. 163-165°С. Выход 86%.

Употребляемый как исходный продукт 1-ацетил-4-(З-хлорпропил)пиперазин можно

изготовлять следующим образом.

К смеси 512 г 1-ацетилииперазина (т. пл. 52°С), 600 г карбоната калия и 2000 мл ацетона в течение 1 час прибавляют по каплям 880 г 1-бром-З-хлорпропана, причем путем

охлаждения похвдерживают внутреннюю температуру 35°С. При этой температуре массу перемешивают еще 16 час, затем отфильтровывают, фильтрат разбавляют 1000 мл ацетоиа и гидрохлорид осаждают путем введения

газообразного хлористого водорода. Полученный таким образом 1-ацетил-4-(3-хлорпропил)пиперазин гидрохлорид плавится при 167-169°С. Выход 95%.

Предмет изобретения

Способ получения 4-{3- 4-(2-оксиэтил)пиперазинил - 1 пропил} - 6 - трифторметил - 4Ятиено- 2,3-6 1,4 -бензотиазипа, отличающийся тем, что, с целью повыщения качества получаемого продукта и удешевления способа, 6-трифторметил-4Я-тиено - 2,36 1,4 - бензотназпн подвергают взаимодействию с 1-ацетил-4-(3-хлорпропил)пиперазипом в присутствии щелочиого агепта, например гидроокиси калия, в среде инертного растворителя, например толуола, полученный при этом (4ацетилпиперазинил - 1)пропил - 6 - трифторметил-4Я-тиено- 2,3-6 1,4 -бензотиазин подвергают щелочному гидролизу известиым способом и получают 4- пиперазинил-1)пропил 6-трифторметил-4Я-тиено - 2,3-6 1,4 - бензотиазин, который обрабатывают этиленоксидом в среде ипертного органического растворителя, например этанола, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.