Способ получения производных 1,4-бензодиазепина Советский патент 1977 года по МПК C07D243/26 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНА

1

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции описываемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучщими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия 1.

Описывается способ получения производных 1,4-бензодиазепина общей формулы. (I)

,0

«#

x 1

С СН-1

где Ri и Ra одинаковые или различные - водород, неразветвленные или разветвленные алкил или алкенил с 1-5 атомами углерода, которые могут быть замещены фурил-, диалкиламино-, ОКСИ-, карбалкоксц- или карбамидогруппой, циклоалкил или фенил или Ri и R2 вместе с атомом азота - пирролидино-, пиперидино-, гексаметиленамино-, морфолиНО-, тноморфолино-, тиоморфолин-5-оксидоили N-алкилпиперазинорадикал;

Нз - хлор или бром, нитро- или трифторметилгрупиа;

R4 - водород, галоген или трифторметилгруппа;

RS - водород, алкил, циклоалкилметил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или трифторметилалкил с 1-5 атомами углерода в алкиле;

заключающийся в том, что соединение общей формулы (И)

его соли щелочных металлов или диалкоксисоединение общей формулы (Па)

Кг,

(

- С И

е; дш, cii

OR с;

где RS, R.} и RS имеют вышеуказанные значения;

Ro, за исключением водорода, имеет -указанные выше значения Rs;

RG - низший алкнл е 1-5 атомами углерода;

подвергают взаимодейетвню е амином общей формулы (III)

/Rt

H-1J

R,

где RI к R2 имеют вышеуказанные значения;

или с одной нз его кнелотноаддитивиых солей при температуре или прп 200- в расплаве с последующим выделением целевого продукта известными методами.

В зависимости от применяемого исходного вещества взаимодействие целесообразно проводить в ииертном растворителе, таком как бензол, этанол, толуол, хлороформ, метиленхлорид, эфир, тотрагидрофуран, диоксан или диметплформамид, предпочтительно в избытке применяемого амипа общей формулы III и/или его кислотпоаддитпвной соли, например его ацетата или хлоргидрата, при О- . Взаимодействие также можно проводить без применения растворителя.

Применяемое в качестве исходного вещества соединение общей формулы II получают путем взаимодействия соответствующего 1,4бепзодиазенин-2-она е формальдегидом и соответствующим амином; соединение общей формулы И, где ие водород, получают взаимодействием соответствующего 1,4-бензодиазепин-2-она с эфиром муравьиной кислоты; соединение общей формулы На - взаимодействием соединения общей формулы И, где Ro- не водород, с эфиром ортомуравьиной кислоты и спиртом; соединение общей формулы II, где RS - водород, получают взаимодействием соответствующего 1,4-бсизодиазепин-2-она с формамидацеталем с последуюнщм гидролизом.

Строение полученных соединений подтверждено данными элементарного анализа, ИК-, УФ- и ЯМР- снектроскопии.

Пример 1. 3 - (Этиламинометилен) - 7бром-5-(2-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 2П-1,4бензодиазепин-2-он.

1 г 7-бром - 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-3(оксиметилен) - 2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она суспендируют в 25 мл бензола п, размешивая.

добавляют при комнатной температуре 10 мл жидкого этиламина. По истечении 1 ч реакционную смесь сгущают досуха нод вакуумом. Кристаллический остаток растирают абсолютным этанолом и перекристаллизовывают нз дихлорметана. Выход 0,7 г (65%), т. нл. 228-229°С (разл.).

Пример 2. 7-Бром-5-(2-хлорфенил) - 1,3дигидро-1 - метил - 3- (метиламинометилен)2М-1,4-бснзодиазепин-2-он.

К 8,62 г натриевой соли гидрата 7-бром-5(2-хлорфенил)-1,3 - дигидро-З-оксиметилен-1МОТИЛ-2П - 1.4-бе1 зодилзепни - в 80 мл N,N-димeтилфopмaмндa добавляют при комнатной темиературе, размешивая, 2,75 г ацетата метиламмоиия. По истечении 15 мин распределяют реакционную смесь между эфиром и водой, разделяют фазы н промывают эфирный слой водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и сгущают под вакуумом. Пенистый остаток выкристаллизовывают растиранием с 20 мл этанола и затем перекристаллизовывают из эфира. Выход 4,85 г (60%), т. ил. 157-158°С.

Пример 3. З-(Амннометилен) - 7-хлор-5(2-хлорфенил)-1,3-дигндро-211 - 1,4 - бензодиазепип-2-он.

Получают из 7-хлор - 5-(2-хлорфенил)-3(оксиметилен)-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - она и

аммиачного газа; получение и выход аналогичны прпнеру 1. Т. нл. 220-222 С.

Пример 4. 3- (Этиламинометилен) - 7хлор-5-(2-хлорфенил) - 1,3-дигидро - 1-метил2Н-1,4-бензодиазенин-2-он.

Получают нз натриевой соли 7 - хлор-5-(2хлорфенил)-1,3-дигидро-3 - (оксиметилен) - 1метил-2Н-1,4-бензодиазепии-2 - она и ацетата этиламмония аналогично примеру 2 или из 7-хлор - 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро - 3-(оксиметилен)-1-метил-2П-1,4 - бензодиазепин-2она и этнламниа; получение и выход аналогичны примеру 1. Т. пл. 122°С.

Пример 5. 7-Хлор-5-(2 - хлорфенил)-1,3дигидро - 1-метил-3-(морфолннометилен)-2Н1,4-беизодназении-2-о)1.

Получают из натриевой соли 7-хлор-5-(2хлорфенил)-1,3 - дигидро - 3-(оксиметилен)-1метил-2Н-1,4-бензодиазепип-2-она и морфолииоацетата, нолучение и выход аналогичны

примеру 2. Т. пл. 158-160°С.

Пример 6. 7-Хлор-5-(2 - хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-З - (тиоморфолинометилен)2Н-1,4-бензодиазеиин-2-оп.

Получают из натриевой соли 7-хлор-5-(2хлорфенил)-1,3-дигидро-3-(оксиметилен) - 1метил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она и ацетата тиоморфолино-З-оксида; получение и выход а1 алогичны примеру 2. Т. нл. 185-191°С (разл).

Пример 7. 3- (Аминометилен) -7-бром-5(2-хлорфенил) - 1,3-дигидро-2П - 1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-бром-5-(2-хлорфеиил) - 1,3дигидро-3-(оксиметилен) - 2П-1,4-бензодиазепин-2-она и аммиачного газа; получение и выход аналогичны примеру 1. Т. пл. 216-218°С. Пример 8. 3-(Аминометилен)-7-бром-5-(2хлорфенил)-1,3-Дигидро-1-метил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он.

Получают из натриевой соли 7-бром - 5-(2хлорфенил) - 1,3-дигидро-З-(oкcимeтилeн)-lмeтил-2H-l,4-бeнзoдиaзeпин - 2-она и ацетата аммония аналогично примеру 2 или из 7бром-5-(2-хлорфенил) - 1,3-дигидро - 3-(оксиметилен) - 1-метил-2Н - 1,4-бензодиазепин-2она и аммиачного газа; получение и выход аналогичны примеру 1. Т. пл. 186-189,5°С (разл.).

Пример 9. 7-Бром-5-(2 - хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-3-(морфолинометилен) - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из натриевой соли 7-бром-5-(2хлорфенил) - 1,3-дигидро-З- (оксиметилен)- метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и ацетата аммония, получение и выход аналогичны примеру 2. Т. пл. 148-153°С.

Пример 10. 3-(Аминометилен)-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7 - йод - 1-метил - 2Н-1,4Оензодиазепин-2-он.

Получают из натриевой соли 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-З - (оксиметилен) - 7-йод-1метил-2П-1,4-бензодиазепин-2-она и ацетата аммония аналогично примеру 2 или из 5-(2хлорфенил)-1,3-дигидро-З - (оксиметилен) - 7йод-1-метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и аммиачного газа; получение и выход аналогичны примеру 1. Т. пл. 130°С (разл.).

Пример 11. 3-(Этиламинометилен)-7бром-5-(2-хлорфенил) - 1,3-дигидро - 1-метил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

2,19 г 7-бром-5-(2-хлорфенил) - 1,3-дигидро3-(диметоксиметил)-1,-метил - 2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она размешивают 5 мин с 1,6 г хлоргидрата этиламина при 200-205°С в расплаве. Добавляют 1,6 г хлоргидрата этиламина и нагревают 10 мин. Охлажденную реакционную смесь распределяют между эфиром и водой. Промывают органическую фазу водой, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на окиси алюминия (активность 111) с применением хлороформа в качестве растворителя. Соединенные, содержаш,ие веш,ества фракции выпаривают в вакууме и перекристаллизовывают из эфира. Выход 0,42 г (20%), т. пл. 173-175 С.

Пример 12. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил) - 1,3дигидро-1 - метил-3 - (пирролидинометилен)2П-1,4- бензодиазепин-2-он.

Получают из натриевой соли 7-хлор-5-(2хлорфенил)-1,3-дигидро-З- (оксиметилен) - 1метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и пирролидинацетата аналогично примеру 2, но при температуре 48-50°С. Т. пл. 181 -183°С.

Пример 13. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-З-(диметиламинометилен) - 1-метил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из натриевой соли 7-хлор-5-(2хлорфенил)-1,3-дигидро - 3- (оксиметилен)-1метил-2П-1,4-бензодиазепин-2-она и диметилзминацетата аналогично примеру 2, но при температуре О-2°С. Т. пл. 202-203 С.

Формула изобретения

1,4-бензодиазепина общей формулы (I)

0

Е, R.,

N CH-:№

X

где RI и Ra одинаковые или различные - водород, неразветвленные или разветвленные алкил или алкенил с 1-5 атомами углерода, которые могут быть замещены фурил-, дналкиламино-, ОКСИ-, карбалкоко - или карбамидогруппой, циклоалкил пли фенил или Ri и Ro вместе с атомом азота - пирролидино-, пиперидино-, гексаметиленамино-, морфолиНО-, тиоморфолино-, тиоморфолин-5-оксидоили N-алкилпилеразинорадикал;

Rs - хлор или бром, нитро- или трифторметилгрупиа;

Ri - водород, галоген или трифторметилгруппа;

RS - водород, алкил, циклоалкилметил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или трифторметилалкпл с 1-5 атомами углерода в алккле;

отличающийся тем, что соединение общей формулы (И)

или его соли щелочных металлов, или диалкоксисоединение обшей формулы (Па)

(Ш,

где RS, R4 и RS имеют вышеуказанные значения;

Ro, за исключением водорода, имеет укаG5 заиные выше значения Rs;

Re - низший алкил с 1-5 атомами углерода;

подвергают взаимодействию с амином общей формулы (III)

H-;N

R.

где RI и Rs имеют вышеуказанные значения; или с одной из его кислотноаддитивных солей при температуре О-50°С или при 200- 210°С в расплаве.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Богатский А. В. и Андронати С. А. Современное состояние химии 1,4-бенздиазепинов. - «Успехи химии, XXXIX, 12, М., «Наужа, 1970, с. 2251.