СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2-ДИГИДРОБЕПЗОДИАЗЕПИНОВ Советский патент 1971 года по МПК C07D243/16 

Изобретение относится к получению 1,2-дигидробензодиазепинов общей формулы: где RI - водород, галоген (предпочтительно хлор или бром), нитро- или трифторметил; R2 - водород или галоген; Rs и R4 - водород или низший алкил (предпочтительно метил). Способ состоит в том, что соединение общей формулы где Ri, R2, Rs, R-i - имеют выщеуказанное значение, а X - галоген, например хлор или бром, замещенная или незамещенная арил510 15 20 25 или алкилсульфонильная группа, нагревают при 50-250°С и выделяют целевой продукт известным способом и, если желательно, полученные соединения переводят в аддитивные соли кислот известным способом. В первом варианте исполнения предлагаемого способа исходное соединение подвергают реакции обмена в присутствии связывающего кислоту средства, которое можно прибавить в избытке, тогда оно будет и средой реакции, в которой происходит замыкание кольца. Предпочтительно, однако, замыкание кольца проводить простым нагреванием исходного соединения в отсутствии растворителя и/или связывающего кислоту средства. В последнем случае, однако, предпочитается перемещивание. Во втором, но менее целесообразном варианте исполнения реакция может быть проведена в присутствии инертного органического растворителя. Характерными примерами инертных органических растворителей являются ксилол, толуол и т. д., галогенированные ароматические углеводороды, такие как хлорбензол и т. д., диметилформамид, диметилсульфоксид, хинолин, низщий спирт, например метанол, простой эфир, например бнс-(2-метоксиэтил)-эфир и любой другой инертный органический растворитель. Циклизацию проПример 1. 2- (2-Амино-5-хлор-а-фенилбензилиденамнно)-этилхлорид (0,25 г) помещают в открытой пробирке в масляную баню с температурой Б 50°С и подогревают при перемешиванпи в течение 20 мин. Вещество расплавляется и опять затвердевает. Получают сырой 7-хлор-2,3-дигидро - 5-фенил-1Н - 1,4-бензодиазепингидрохлорид как твердую массу, окращенную в оранжевый цвет. Из этого соединения освобождают соответствующее основание, обрабатывая твердую массу разбавленным раствором гидроксида натрия, экстрагируя метиленхлоридом и извлекая из экстракта 7-хлор-2,3-дигидро-5-фенил - 1Н-1,4 - бензодиазепин в форме желтой каучукообразной маесы. Затирание с ацетоном позволяет получить этот продукт в форме желтых призм, которые плавятся при 172-173°С. Выход 71% от теоретического.

Исходный материал получают следующим образом. 2-амино-5-хлор-бензофенон (60,0 г 0,258 моль) в этаноламине (400 мл, 400 г, 6,66 моль) нагревают в течение 4 час при перемещивании с обратным холодильником. Раствор затем охлаждают, вливают в ледяную воду (800 мл) и выпавщий осадок отфильтровывают. Сырой продукт растворяют в метилеихлориде, раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Получают 2-(2-амино-5-хлор-а - фенилбензилиденамино)этанол, отчасти в форме кристаллов, отчасти как коричневый каучукообразный продукт. Экстрагируют многократно горячим гексаном и кристаллизуют нерастворимый остаток из водного этанола. Получают кристаллы, окрашенные в коричневый цвет, которые плавятся при 118-120°С. Выход продукта 58% от теоретического.

К 2-(2-амино-5-хлор-а - фенилбензилиденамино)-этанолу (2,75 г, 10 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) и пиридине (одна капля) прибавляют по каплям при охлаждении в ледяной бане и при перемешивании раствор тионилхлорида (1,8 м.л, 3,0 г 25 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) в течение 1 час. Смесь после этого перемещивают и нагревают в течение 2 час с обратным холодильником. Испаряют в вакууме. Желтый кристаллический остаток (3,79 г) добавляют к смеси метиленхлор 1да и холодного как лед раствора N-натрийгидроксида в избытке. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, испаряют и иерекристаллизовывают коричневый, отчасти кристаллический остаток из гексана иэфира/пентана. Получают 2-(2-амино-5-хлор-афенилбензилиденамино)-этилхлорид в форме желтых призм, которые плавятся при 71 - 73°С. Выход продукта 47% от теоретического. Пример 2. 2-(2-Метилампно-5-хлор-а-фенилбензилиденамино)-этилхлорид нагревают при перемешивании в большой пробирке в масляной бане, нагретой до 150-155°С, до тех пор, пока расплав не почти затвердел (после 10 мин). Получают сырой 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5 - фенил-1Н-1,4-бензодиазепингидрохлорид в форме орапжево-краспой твердой массы. Из этой массы извлекают основание, обрабатывая водным раствором гидроксида натрия и экстрагируя смесь метиленхлоридом. Получают 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил5-фенил-1Н-1,4-бе} зодиазепип, как светло-коричневую каучукообразную массу. Полученный так продукт очищают, фильтруя соответствующий бензольный раствор над нейтральной окисью алюминия (10 г). (Вельм, ступень активности 111). Испарением элюатов получают 0,468 г каучукообразной, окрашенной в оранжевый цвет массы. Перекристаллизацией из гексана получают очищенный продукт в форме светло-желтых призм, которые плавятся при 96-98°С.

Исходный материал получают следующим образом.2-Метиламино-5-хлорбензофенон

(20,0 г, 0,0813 моль) в этаноламине (200 мл, 200 г, 3,33 моль) нагревают при перемещивании в течение 4 час с обратным холодильником, потом охлаждают реакционную смесь и вливают в 2 л воды. Выпавщий маслянистый осадок многократно промывают водой декантированием и после этого растворяют его в метиленхлориде. Раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Получают 2- (2-метиламино-5-хлор-а-фенилбензилиденамино) -этанол, как высоковязкое желтое масло. Выход 94% от теоретического.

2-(2-Метиламино - 5-хлор-а-фенилбензилиденамино)-этанол, желтое масло (10,77 г 37,3 ммоль), растворяют в метиленхлориде (100 мл) и прибавляют каплю пиридина. Смесь обрабатывают раствором тионилхлорида (6,65 мл, 11,0 г, 93 ммоль) в метиленхлориде (25мл). Выделяют 2-(2-метиламино-5-хлора-фенилбензилиденамино) -этилхлорид аналогичным способом, описанным в примере 1 для выделения 2- (2-амино-5-хлор-а-фенилбензилиденамино)-этилхлорида. Сырой продукт получают в форме темноокрашенного масла. Растворяют его в бензоле и фильтруют через колонну, в которой находится нейтральная окись алюминия (200 г, Вельм, ступень активности 1). Выпариванием элюатов получают 2-(2метиламино-5 -хлор-а - фенилбензилнденамино)-этилхлорид с выходом 68% от теоретического; после нерекристаллизации из гексана и эфира/пентана получают его в форме желтых призм с т. пл. 75-76°С.

Пример 3. 2-(2-метиламино-5-хлор-а-фенилбензилиденамино)-этилхлорид (1 г, 3,26 ммоль) и М,Ы-диметилформамида (10 мл) нагревают в масляной бане при 120°С в течение 17 час и после этого еще 20 мин при 150°С. Реакционную смесь охлаждают, вливают в разбавленный раствор карбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт испаряют и остаток экстрагируют смесью разбавленной соляной кислоты и эфира. Экстракт оставляют стоять одну ночь при комнатной температуре, чтобы гидролизовать исходный материал, не подвергнутый реакции обмена. Водный слой доводят до щелочной реакции