Способ получения производных бензодиазепина Советский патент 1975 года по МПК C07D53/06 

этиловый эфир ЭТИЛ6НГЛИКОЛЯ, низший алкиловый эфир диэтиленгликоля, диметилсульфоксид и ему подобные. В качестве гидролизующих агентов применяют гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокиси натрия или калия, гидроокиси щелочноземельных металлов-бария или кальция, карбонаты щелочных металлов, натрия или калия, алкоголяты щелочных металлов-метилат и этилат натрия, минеральные кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная или органические кислоты, такие как л-толуолсульфокислота, бензолсульфокислота или муравьиная кислота. Реакцию обычно осуществляют при температуре примерно от -5°С до точки кипения используемого растворителя. В случае, если в соединении формулы II R означает алканоил или бензоил, гидролиз предпочтительно проводят в присутствии небольщого избытка основания в подходящем растворителе при комнатной температуре или ниже. В случае, если в соединении формулы П R является тетрагидрофуранилом или тетрагидропиранилом, гидролиз предпочтительно проводят в присутствии небольшого количества минеральной кислоты, такой как соляная, при комнатной температуре или ниже, или в присутствии органической кислоты, такой как я-толуолсульфокислота при температуре кипения применяемого растворителя с обратным холодильником. Производные 1-оксиалкил-1,4-бензодиазепин-2-она можно также выделять в виде кислой адитивной соли при обработке минеральной кислотой, такой как соляная, серная, азотная, фосфорная или хромовая, или органической кислотой-валеиновая, фумаровая, янтарная или уксусная. Исходные бензодиазепины формулы II можно получить обработкой производных 2-аминометилиндола фюрмулы III где RI, R2, R и п имеют вышеуказанные значения, окислителем; или обработкой производных бензофена формулы IV №-С„Н2„-ОК где RI, Ra R и п. имеют вышеуказанные значения, производным оксазолидил-2,5-диона формулы V NH - сО 0 Пример 1. К раствору 0,2 г 1-(р-ацетоксиэтил)-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он в 10 мл этанола добавляют водный раствор едкого натра и смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты хлористого метилена соединяют, промывают пасыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 1-(р-оксиэтил)-5-фенил-7-хлор-1,8-дигидро-2П - 1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 158-160°С. Выход 93%; содержание чистого продукта 99,2%. Используя вышеуказанный способ, но заменяя 1-(:р-ацетоксиэтил)-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он или 1-(р-бензоилоксиэтил)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-оном, получают 1-(р-оксиэтил)-5-фенил-7-хлор-1,3 - дигидро - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 158-160°С. Выход 90%; содержание чистого продукта 99,5%. Аналогично получают следующие соединения:1-(р-оксиэтил)-5-(о-фторфенил)-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он хлоргидрат; т. пл. 194-196°С (разложение). Выход 86%; содержание чистого продукта 99,5%. 1 - (Р-ОКСИЭТИЛ) -5- (о-хлорфенил) -7-хлор-1,3-днгидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 115-116°С. Выход 92%; содержание чистого продукта 99,3%. 1-(р-оксиэтил)-5-фенил-7-нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 235-236С. Выход 87%; содержание чистого продукта 99,5%. 1-(р-оксипропил)-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 155 - -156°С. Выход 90%; содержание чистого продукта 99,2%. Пример 2. Смесь 1 г 1-(р-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-5-фенил-7-хлор - 1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, 0,5 г п-толуолсульфокислоты и 15 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 час. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты хлористого метилена соединяют, промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают

1-(р-оксиэти т)-5-фенил - 7- хлор-1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодпазепиы-2-оп; т. пл. 158-160°С. Выход 88%; содержанпе чистого продукта 99,3%.

Аналогично из 1-(р-тетрагидрофуранилоксиэтил)-5-(о-фторфенил)-7-хлор-1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она получают 1-(р-оксиэтил)-5-(о-фторфенил)-7-хлор-1,3 - дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он хлоргидрат; т. пл. 194-196°С (разложение). Выход 85%; содержание чистого продукта 99,4%.

Аналогично получают следующие соединения:

1- (Р-ОКСИЭТИЛ) -5- (о-фторфенил) -7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-ои; т. пл. 114-116°С.

1 - (Р-ОКСИЭТИЛ) -5- (о-хлорфенил) -7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-беизодиазепин-2-он; т. пл. 115-116°С. Выход 85%; содержание чистого продукта 99,3%.

1 - (р-оксипронил) -5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 115 - - 156°С. Выход 86%; содержание чистого продукта 99,4%.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных бензодиазепииа формулы I

где RI - атом водорода или галогена, нитрогруппа, трифторметил или -алкоксигруппа;

R2 и Кз - атом водорода или галогена;

С 1-4- алкильная группа или трифторметил и

п - целое число от 1 до 4, или их солей, отличающийся тем, что, с целью

увеличения выхода продукта, производные бензодиазепина формулы II или их соли

R,

1

где RI, R2, Rs и п имеют вышеуказанные значения и R - алканоил, бензоил, тетрагидропиранил - 2 или тетрагидрофуранил - 2, подвергают гидролизу.

2.Способ по п. I, отличающийся тем, что соединения формулы П подвергают гидролизу под действием щелочного агента.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединения формулы II подвергают гидролизу под действием кислоты.

4.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что гидролиз проводят в присутствии растворителя.

Приоритет по признакам:

11.03.70 при:

RI - атом водорода или галогена, иитрогруииа, трифторметил или Ci-4 - алкоксигрунпа;

Ra и Ra - атом водорода или галогена, С 1-4 - алкил или трифторметил;

R - алканоил или бензоил.

0.4.09.70 при:

RI - атом водорода пли галогена, нитрогруппа, трифторметил или Ci.-4 - алкоксигруппа;

R2 и Rs - атом водорода или галогена, С 1-4 - алкил или трифторметил;

R - тетрагидропираипл.

10.03.71 при:

RI - атом водорода или галогена, нитрогрунна, трифторметил или С i-4- алкоксигруппа;

Rs и Rs - атом водорода или галогена, С 1-4 алкил или трифторметил;

R - тетрагидрофуранил.