Способ получения 1,4-бензодиазепинов Советский патент 1977 года по МПК C07D243/14 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-БЕИЗОДИАЗЕПИНОВ различными и означают алкокснльные группы или группы формулы NRiR2, в которой RI и JR2 имеют указанные выше значения. Взаимодействие соединений формулы (II) с производными формамида формулы (III) осуществляют в интервале температур от 20 до 220°С (предпочтительно при 60-200°С), преимущественно .в среде органического растворителя (тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, моноглим и т. д.). В качестве растворителя используют также избыток соединения формулы (III). Применяемые в качестве исходных соединений 1,4-бензодиазепин-2-оны формулы (II) получают взаимодействием соответствующего 2-аминобензофенона с галоидангидридом а-галоидуксусной кислоты и последующей циклизацией образующегося продукта ацилирования аммиаком. Полученное таким образом соединение общей формзлы II, где RS - атом водорода, затем алкилированием алкилгалогенидом можно переводить в соответствующее соединение общей формулы II. Пример 1. 7-Хлор-5-(2 - хлорфенил)-1,3ди.гидро-З-(диметиламинометилен) - 1 - меТИЛ-2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2-он. Суспензию 55 г 7 хлор-5-(2-хлорфенил)1,3-дигидро-1-:метил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-она в 85 диэтилацеталя Ы,Ы-диметилф/ормамида нагревают до 130°С. Образующийся прозрачный раствор выдерживают 41 час при , одновременно отгоняя выделяющийся этанол. Реакционную смесь охлаждают до 80°С, добавляют 50 мл изопропанола и перемешивают. При дальнейшем охлаждении выделяются оранжево-красные кристаллы, которые отсасывают и промывают петролейным эфиром. Получают 58,9 г продукта (91% теории), т. пл. 202-203°С (из изопропанола). Пример 2. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-3-(диметила:минометилен) - 2Н - 1,4бензодиазецин-2-он. Суспензию 50 г 7-хлор-5-(2-хлорфеиил)-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - она в 100 мл диэтилацеталя М,М-диметилформамида нагревают до 130°С и выдерживают при этой температуре 40 мин. Выпавший после охлаждения красный осадок отсасывают, промывают петролейным эфиром и перекристаллизовывают из метанола. Получают 47 г продукта (79% теории), т. пл. 239-24ГС. П р и м е р 3. 7 - Хлор - 1,3-дигидро-З(диметиламинометилен) - 5 - фенил - 2Н1,4-бензодиазенин 2-он. Получают из 7-хлор - 1,3 - дитидро - 5-феНИЛ-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-она и диэтилацеталя М,Ы-диметилформамида аналогично примеру 2. Т. пл. 237-240°С. Пример 4. 7-Хлор-1,3-дигидро - 3 - (диметиламино-метилен)-1-метил-5 - фенил - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил - 5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - она и N,Nдиметилформамид-диэтилацеталя аналогично при:меру 1. Т. пл. 204-205°С. Пример 5. 3-(М-Этил - N-метиламино)метилен - 7 - хлор - 1,3 - дигидро-1-метил-5фенил - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-51фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2 - она и (Nэтил-М-Метилформамид) - диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т. цл. 98-101°С. Пример 6. 7-Хлор-3-(диэтнламинометилен) - 1,3 - дигидро - 5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3 - дигидро - 5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и Ы,Ы-диэтилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 236-238°С. Пример 7. 7-Хлор-3-(диэтиламинометилен) - 1,3 - дигидро - 1-метил-5-фенил-2П-1,4бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 1,М-диэтилформамид-диэтилацеталяаналогичнопримеру 1. Т. пл. 192-194°С. Пример 8. 7-Хлор-1,3-дигидро - 3 - (дипропиламинометилен)-5-фенил-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-.2-она и N,N - дипропилформа1мид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 200-201 °С. Пример 9. 7-Хлор-1,3 - дигидро - 3-(дипропиламинометилен)- - метил - 5 - фенил2П-1,4-бензодиазеиин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро - I - метил-5-фенил-2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - она и Ы,М-дипропилформамид - диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т. пл. 134-135°С. Пример 10. 7-Хлор-3-(диаллиламинометилен)-,1,3 - дигидро - 5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро-5 - фенил2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она и Ы,Ы-диаллилформамид - диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 173-175°С. Пример 11. 7-хлор-З- (бутиламинометилеи) - 1,3 - дигидро-5-фенил-2П-1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро-5 - фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и N,N-дибyтилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 138-140°С. Пример 12. 7-Хлор-3-(дибутиламинометилеи)-1,3-дигидро-1-метил - 5 - фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил - 5фенил-2П-1,4-бензодиазепин-2-она и Ы,Ы-дибутилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т. пл. 95-97°С. Пример 13. 7-Хлор-1,3-дигндро-3 - (диизопропиламинометилен) - 5 - фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро - 5 - 2Н1,4-бензодиазепин-2-она и Н,Ы-диизопропилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 248-250°С. Пример 14. 7-Хлор-1,3-Дигидро - 3 - (диизопропиламинометилен)- -метил - 5 - фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3 - дигидро - 1 - метил-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2 - она и М,Ы-диизопропилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 1. Пример 15. 7-Хлор-3- М-циклогексил-Ыметиламино)-метилен - 1,3 - дигидро - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро - 5 - фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и (N-циклогексилЫ-метилформамид) -диэтилаиеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 247-250°С. Пример 16. 7-Хлор-3-(Н - циклогексилN-метиламино)-метилен - 1,3 - дигидро - 1метнл-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазенин - 2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - она и (Nциклогексил-N - метилформамид) - ли тилаиеталя аналогично примеру 1. Т. нл. 167-169°С. 17. 7-хлор-1,3-дигидро - 5 - фёнил-З-(пирролидинометилен) - 2Н - 1,4 - бензол иазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро - 5 - фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и пирролидинодиэтоксиметана аналогично примеру 2. Т. пл. 252-254°С. Пример 18. 7-Хлор-1,3 - дигидро - 1метил-5-фенил-З-(пирролидинометилен) - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро - 1 - метил5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она и пирролидинодиэтоксиметана аналогично примеру. I. Т. пл. 184-186°С. Пример 19. 7-Хлор-1,3 - дигидро - 5фенил-З-(пиперидинометилен) - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2П1,4-бензодиазепин-2-она и пипеоидино-диэтоксиметана аналогично примеру 2. Т. пл. 242-243°С. Примео 20. 7-Хлор-1,3-дигидро - 1 - метил - 5 - фенил - 3-(пиперидинометилен)-2Н1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она и пиперидинодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т. пл. 158°С (с разложением). Пример 21. 7-Хлор-1,3-дигидро-3-(гексаметиленаминометилен) - 5 - фенил - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3 - дигидро - 5 - феНИЛ-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-она и гексметилениминодиэтоксиметана аналогично примеру 2. Т. пл. 248-250°С. Пример 22. 7-Хлор-1,3-дигидро-З- (гексметилениминометилен) - 1 - метил-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигндро-1 - метил5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепии - 2 - она и гексметилениминодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т. нл. 196-198°С. П р и м е р.. 23. 7-Хлор-1,3-Дигидро-3- (морфолинометилен)-5-.ф.енил- 2Н. .1,4 - бензодиазепин-2-он. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 - Получают из 7-хлор-1,3-дигидро - 1 - метил-5-фенил-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 2. Т. пл. 251-252°С (с разложением). Пример 24. 7-Хлор-1,3-дигндро - 1 - метил-2-(морфолннометилен) - 5 - фенил - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т.пл. 169-171°С. Пример 25. 7-Хлор-1,3-дигидро-1-метил3-(4-метилпиперазинометилен) - 5 - фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-1,3-дигидро - 1 - метил5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она и 4-метилпиперазинодиэтоксиметанааналогичнопримеру 1. Т. пл. 141-143°С. Пример 26. 3- К-этил-К-метиламино)метилен -7-хлор-5-(2-хлорфеннл)-1,3 - дигидро-1-метил-2Н - 1,4 - бепзодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-2Н-1,4-бензо.диазепин-2 - она и (М-зтил-Н-метилформампп1 - диэтиланеталя аналогично примеру 1. Т. пл. 88-9ГС. Пр и м е р 27. 7-Хлор-5- (2-хлорфенил) - 3(диэтиламинометилен) - 1,3 - дигидро - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфенил) - 1.3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и N.Nдиэтилформамид-диэтиланеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 204-206°С. Пример 28. 7-Хлор-5-(2-хлорфеннл)-1,3дигидро-З-(дипРопиламинометилен) - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-5-(2 - хлорфенил) - 1,3дигидро-2П-1.4-бензодиазепин-2-она и N,Nдипропилформямид-диэтиланеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 226-227°С. Пример 29. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил) - 3(диаллиламинометилен)-1,3-дигидро-2Н - 1,4бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфенил) 1.3дигидpo-2H-l,4-бeнзoдиaзeпин-2-oнa и N,Nдиаллилформамид-диэтиланеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 165-167°С. Пример 30. 7-Хлор-5-(2 - хлорфенил)З-(дибутиламинометилен) - 1,3 - дигидро-2Н1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфенил) - 1.3дигидро-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-она и N,Nдибутилформамид-диэтиланеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 211-213°С. Пример 31. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил) 1.3дигидро-3 - (диизопропиламинометилен) - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфенил) - 1,3дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2 - она и N,N - диизопропилформамид - диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 222-224°С. Пример 32. 7-Хлор-5-(2-хлорфеннл)-1,3дигидро-3- (N-2 - диметиламиноэтил - N-метиламино)-метилен -2Н-1,4-бёнзодиазепин 2он.

Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфенил) - 1,3дигидро-2Н-1,4-бснзодиазспин-2-она и {N2-диметилHLViи юэтнл-N-метилфopм амид) - диэтилацеталя а1 алогичко примеру 2. Т. пл. 202-205°С.

Пример 33. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-3-(М-2-диметиламиноэтил - N - метиламино)-метилен - 1 - метил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-хлор-5-(,2-хлорфенил) - 1,3дигидро- -метил-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2она и (М-2-д;-1метиламииоэтил-М-метил-формамид)-диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т. пл. 130-132°С.

Пример 34. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-3-(М - метиланилино - метилен)-2П-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфеиил) - 1,3дигидро-1-метил-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2она и N-метиланилннодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т. пл. 197-199°С.

Пример 35. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-3(М-циклогексил-КТ - метиламине) - метилен 1,3 - дигидро - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-хлор-5-(2 - хлорфенил) - 1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепии-2-она и (Nцнклогексил-К-метилформамид) - диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 197- 200°С.

Пример 36. 7-Хлор-5- (й-хлорфенил) -1,3дигидрО 3-{пирролидинометилен) - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфенил) - 1,3дигидро-2П-1,4-с)ензодиазепи11-2-она и пирролидиподиэтокеиметана аналогично примеру 2. Т. пл. 247-249°С.

Пример 37. 7-Хлор-5- (2-хлорфеннл) -1,3дигидро - 3 - (пиперидннометилен) - 2П-1,4бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфенг1л)-,3дигидро-2П-1,4-бензодназепин-2-она и пиперидниодиэтоксиметана аналогично примеру 2. Т. пл. 245-248°С.

При-мер 38. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-ЬЗдигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-опа и гоксаметилениминодиэтоксиметана получают аналогично примеру 2. Т. пл. 238-239°С.

Пример 39. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-3-(морфолинометилен)-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-.хлор-5-(2-хлорфон11л) - 1.3дигидро-2Н-,4-бензодиазепин-2-оиа и морфоликодиэтоксиметана аналогично прнлгсру 2 Т. пл. 209-21 ГС.

Пример 40. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-3-(морфолинометилен) - 2П1,4-бензодказепин-2-он.

Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-1-метил-2П-1,4-бензодиазепин - 2 - она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т. пл. 158-160°С.

Пример 41. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил) - I(циклопропилметил)-1,3-дигидро-3 - (морфолино.метилен)-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2-он

Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфенил) - 1(циклопропилметил) - 1,3 - дигидро-2Н-1,4бснзодиазепин-2-она и морфюлинодиэтоксиметана аналогично примеру 1.

Пример 42. 7-Хлор-5-{2-хлорфенил)-1,3днгидро-3- (4-метилпиперазииометилен) - 2Н1,4-бензодиазепнн-2-он.

Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфеиил) - 1,3дигпдро-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2 -она и 4-метилпиперазинодиэтоксиметапа аналогично примеру 2. Т. пл. 194-19б°С.

Пример 43. 7-Хлор-5-(2-xлopфeнил)-l,3дигидpo-I-мeтил3 - (4 - метилпиперазинометилсн) -2П-1,4-беиз()диазепин-2-он.

Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфенил) - 1,3дигидро-1-метил-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2она и 4-метилпиперазиноднэтоксиметана аналогично примеру 1.

Пример 44. 7-Хлор-1,3-дигидро-3-(диметиламинометилен)-5-(2 - фторфепил) - 1 - меТИЛ-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)- -метил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2она и ди.метилформамид-диэтилаиеталя аналогично примеру 1. Т. пл. 157-159°С.

П р и .г е р 45. 7-Хлор-1,3-днгидро-5 - (2фторфенил)-1-метил-3 - (морфолмнометилен)2П-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-1-метил-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2опа и моофолинодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т. пл. 172-174°С.

П р и : е р 46. 7-Бром-5-(2 - хлорфенил)1,3-дигидро-З - (ди.метиламинометилен) - 2Н1,4-бепзодиазепин-2-он.

Получают из 7-бром-5-(2 - хлорфенил)-,3дигидро-2Н-1,4-бензолиазепин-2-она и :N,Nдпметилформамид-диэтилапеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 220-223°С.

Пример 47. 7-Бром-5-(2 - хлорфенил)3-(дпэт1|ламиг10метилен) - 1,3 - дигидро - 1метил-2Н - 1.4 - бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-бром-5-(2 - хлорфенил)-,3дигидро-1-метил-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2опа и N-диэтилфopмaмид-диэтилaцeтaля аналогично примеру 1. Т. пл. 131 - 133°С.

При м о р 48. 7-Бром-5- (2 - .хлорфенил) 1,3-дигидро-1 -метил-3 - (пиперидинометнлен) ,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-бром - 5 - (2 - хлорфенил)1.3-лигидро-1-л етнл-2Н-1,4 - бензодиазепин-2опа и пипопнллпюлиэтокеиметана аналогично примеру 1. Т. пл. .

Пример 49. 7-Бром-5-(2-.хлорфенил)-,3дигидро-3 - (гексаметиленаминометилен) - Iметил-2П-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-бро.м-5-(2 - .хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - она и гексаметилениминодиэтокси.метана аналогично нримеру I. Т. пл. 140-142°С.

Пример 50. 7-Боом-5-{2-хлорфенил)-1.3дигидро-1-метил-З - (морфолинометилен 2Н1,4-бензодназепин-2-он.

из 7-бром-5-(2 - хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-2Н-1,4-бензодиазепиН2 - пня

9

и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т. пл. 148-153°С.

Пример 51. 7-Бром-1,3-дигидро-3-(диметиламинометилен)-5-(2 - фторфенил) - 1метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-бром-1,3 - ди-гидро - 5 - (2фторфенил)-1-метил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2она и Ы,М-диметилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т. пл. 172-ПЗ С.

Пример 52. 1,3-Дигидро-3-(диметиламииометилен)-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепии-2-он.

Получают из 1,3-дигидро-7-нитро - 5 - фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-оиа и Ы,Ы-диметилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 260-264°С (с разложением).

Пример 53. 1,3-Дигидро-3-(диметиламинометилен)- -метил - 7 нитро-5-фенил-2П1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 1,3-дигидро-1-метил-7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и М,М-диметилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т. пл. 228,5-229,5°С (с разложением) .

Пример 54. З-(Диаллиламинометилен)1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепии-2-он.

Получают из 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил2Н-,4-бензодиазепин-2-она и Н,М-диаллилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 194-195С.

Пример 55. 1,3-Дигидро-3-(N-2 - джметиламиноэтил-N - метиламино) - метилен -7нитро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-1-он.

Получают из 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2 - она и (N-2 - диметиламиноэтил-Ы - метилформамид) - диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т. пл. 200- 202°С.

Пример 56. 1,3-Дигидро-З- (морфолинометилен) - 7 - нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил2П-1,4-бензодиазепин-2-она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 2. Т. пл. 243-245°С (с разложением).

Пример 57. 1,3-Дигидро-1-метил - 3(морфолииометилен)-7-нитро - 5 - фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-он. ,

. Получают из 1,3-дигидро-1-метил-7-нитро5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 2. Т. пл. 211-212С.

Пример 58. 5-(2-Хлорфенил)-1,3-дигидро-3-(диметила. инометилен) - 7 - нитро-2Н1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил) - 1,3 - дигидро-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и N,Nдиметилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 24ГС (с разложением).

При м е р 59. 5- (2-Хлорфенил) -3- (диэтиламино.метилен)-1,3-дигидро-7-нитро - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-он.

10

Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и N,Nиэтилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 208-209°С.

Пример 60. 5-(2-Хлорфенил)-3-(диэтиламинометилен)-1,3-дигидро - 1 - метил - 7нитро-2П-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро1 -метил-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и

Ы,М-диэтилфор-мамид-диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т. пл. 148-150°С.

Пример 61. 5- (2-Хлорф|енил) -1,3-дигидро - 7 - нитро-3(дипропиламинометилен)-2Н1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и N,N-AHпропилформамид-диэтилацеталя аналогично

примеру 2. Т. пл. 241-242°С.

Пример 62. 5-(2-хлорфенил)-1,3 - дигидро-З-(дипропиламинометилен) - 1 - метил-7нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро1-метил-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она и М,Н-дипропилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т. пл. 71-75°С.

При1мер 63. 5-(2-Хлорфенил)-3 - (диаллиламинометилен)-1,3-дигидро - 7 - нитро-2Н1,4-бензодиазепии-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил) - 1,3 - дигидро-7-иитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и N,Nдиаллилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 179-18ГС.

Пример 64. З-(Диаллиламинометилен)5-(2-хлорфенил) - 1,3-дигидро- -1-метил-7-нитро-2П-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро1-метил-7 - нитро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2она и М,Ы-диаллилформамид - диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т. пл. 55-60°С.

Пример 65. 5-(2-Хлорфенил)-1,3-дигидро-З-(диизопропиламинометилен) - 7 - нитро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и Н,Н-диизопропилформамид - диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 211-213°С.

Пример 66. 5-(2-Хлорфенил)-1,3-дигидро-З-(диизопропиламинометилен) - I - метил7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил) 1,3 - дигидро-1-метил-7-нитро-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2она и Ы,М-диизопропилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т. пл, 156- 158°С. Пример 67. 5-(2-Хлорфенил)(Н-циклогексил-Ы-метиламинометилен) - 1,3 - дигидро-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро7-нитро-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2 - она и Nциклогексил-N - метилформамиддиэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 209-211°С.

Пример 68. 5- (2-Хлорфенил) -3- (N-циклогексил-Н-метиламино-метилен) - 1,3 - дигидро-1-метил-7-нитро-2Н - 1,4 - бензодназеПИН-2-ОН.

И

Получают из . 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро1-метил-7-нитро-2Н - 1,4-бензодиазепин - 2она и Н-циклогексил-К-метилформамиддиэтилапеталя аналогично примеру 1. Т. пл,

107-109°С.

ПрИМер 69. 5-(2-xлopфeнил)-l,3-дигидpo-I-мeтил-3-(N - метил-N - фениламинометилен)-7 ннтро-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3 - дигидро1-.метил-7-питро-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - она и М-метил- Т-фенилформамид-диэтилацеталя аналогично нрнмеру I. Т. пл. 183-185°С.

При.мср 70. 5-(2-Хлорфенил)-1,3-дигидро-7-н11тро-3-(пирролид.ннометилен) - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро7-нитро - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она и пирролидинодиэтоксиметана аналогично примеру 2. Т. пл. 251-252°С.

Пример 71. 5-(2-Хлорфенил)-1,3-дигидРО-)-метил-7-нитро-З - (пнрролидииометилен)2Н-1,4-бензодиазепин-2-.он.

Получают из 5-{2-хлорфевил)-1,3-дигидро1-метил-7-нитро-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2она н пирролидинодиэтоксиметана аналогично при.меру 1. Т. пл. 184-185°С.

Пример 72. 5-(2-Хлорфеиил)-1,3-дигидро-1-метил-7-нитро- 3 - (пиперидинометилен)2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро1-метил-7-нитрО-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2она и пипеоидинодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т. пл. 139-141°С.

Пример 73. 5-(2-Хлорфенил)-1.3-дигидро-7-нитро-3-(пиперидинометилен) - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3 - дигидро7-иитро-2Н-1,4 - бензодиазепии - 2 - она и пиперидинодиэтоксиметана аналогично примеру 2. Т. пл. 235-236°С.

Пример 74. 5-(2-Хлорфенил) - 1,3 дигидпо-З-(гексаметилениминометилен) - 7 - нитро- Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Получают из 5-(2-хлорф1гнил)-1,3-дигидро-7нитро-2Н-1,4-беизодиазепин-2 - она и гексаметилеииминодиэтоксиметана аналогично лримепу 2. Т. пл. 217-218°С.

П р и м е р 75. 5- (2-Хлорфенил) -1.3-дигидро-3-{морфолииометилен)-7-нитро - 2Н - 1,4бензодиазепи-н-2-он.

Получаютиз 5-Ч2-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 7 - нитро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она и лторфолйноДйэтоксимётана аналогично приMpnv2. Т. пл. 246-248°С.

Пример 76. 1,3-Дигидро-3-(диметиламинометилен)-5-(2 - (фторфенил) - 7-нитро-2Н1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 1,3-дигидро-5- (2-фторфенил) 7-нитро - 21 - 1,4-бензодиазепин-2-она и М,М-диметилформамид - диэтиладеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 243-244°С ( с разложением). . ; :

- П р и-м е р 77. 1,3-Дигидро-З- (диметиламинбм-ётил ей- - 5- -(2 -фторфенил)-I-метил 77-нитро-2Н 1,4 - бензоДиазепин-2--он,

12

Получают из 1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)1-метил-7-нитро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она и |М,М-диМетилформамид - диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 193-194,5°С. Пример 78. 3- (Диаллиламинометилен) 1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-7-иитро-2Н - 1,4бензодиазепии-2-он.

Получают из 1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и М,Ы-диаллилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 201-202°С.

Пример 79. 1,3-Дигидро-5-(2-фторфенил)-З-(морфолинометилен)-7 - нитро - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)7-нитро-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-она и адорфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 2. Т. пл. 246-249°С (с разложением).

Пример 80. 1,3-Дигидро-5-(2-фторфенил)1-метил-3-(морфолинометилен)-7-нитро - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)1-метил-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - она и морфюлинодиэтоксиметана аналогично примеру 2. Т. пл. 187-188°С.

Пример 81. 7-Бром-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро - 3 - (морфолинометилен)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

5 г 7-бром-5-(2-хлопфенил)-1,3 - дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 17 мл морфолинодиэтоксиметана нагревают в течение

90 мин до 140°С. К охлажденной реакционной

смеси добавляют 150 мл петролейного эфира

(т. «ип. 60-80°С) нагревают, охлаждают, отсасывают выпавшие кристаллы и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход

1,85 г (29% от теории). Т. пл. (медленное

разложение) между 156 и 185°С.

Пример 82. 5- (2-Хлорфенил) -1,3-дигидро-З-(диметиламинометилен) - 7 - фтор-2Н1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3 - дигидро-7-фтор-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и N,Nдиметилформаадид-диэтилацеталя аналогично примеру 81. Т. пл. 210-211°С.

Пример 83. 5-(Хлорфенил) - 1,3-л.чгидро-7-фтор - 3 - (.морфолинометилен)-2Н-1,4бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2 - хлорфенил) - 1.3 - дигидро-7-фтор-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 81. Т. пл. 243-246°С (с разложением). Пример 84. 5-(2-Хлорф:енил) - 1.3 - дигидро-З-(диметиламинометилен) - 7 - йод-2Н1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил) - 1,3 - дигидро-7-йод-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и N,Nдиметилформамид - диэтилацеталя аналогично примеру 81. Т. пл. 227-230°С.

85. 5-С2-Хлорфенил) - 1,3 - дигндро-7-йод-3-(морфолинометилен) - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидрр7-йод-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 81. Т. пл. 218,5-22 ГС.

Пример 86. 5-(2-Хлорфенил)-1,3 - дигидро-З-(диметиламинометилен) - 7 - йод-1метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

8 г 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йод-1-меТИЛ-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-она и 16 мл М,М-ди метилформамид-диэтилацеталя нагревают в течение 90 мин до 130°С. При охлаждении выкристаллизовывается 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-3 - (диметиламинометилен)7-йод - 1 - метил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, который отсасывают и дополнительно промывают бензолом и петролейным эфиром. Получают 5,8 г продукта (64% теории). Т. пл. 182-184°С.

Пример 87. 1-Этил-7-хлор-5-(2-хлорфенил) - 3 - (диэтиламинометилен) - 1,3 - дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 1-этил-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н - 1,4-.бензодиазепин - 2она и Н,М-диэтилформамид - диэтилацеталяаналогично примеру 86. Маслянистое вещество (СНгСЬ) 1635, 1600, 1575 см-i.

Пример 88. 7-Бром-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-З-(диметиламинометилен) - 1 - (2,2,2трифторэтил)-2П - 1,4 - бензодиазепин-2-она.

Получают из 7-бром-5-(2-хлорфенил) -1,3дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она и Ы,М-диметилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 86. Т. пл. 216-217°С.

Пример -89. 5-(2-Хлорфенил) - 1,3 - дигидро-7-йод - 1 - метил-3-(морфолинОметилен)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро7-йод - 1 - метил-2П-1,4-бензодиазепин-2-она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 86. Т. ПЛ.-193-195°С.

Пример 90. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-3-(морфолинометилен) - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он.

Суспензию 10 г 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он в 20 мл морфолинодиметоксиметана нагревают в течение 63 час при 130°С и разбавляют горячий раствор 20 мл изопропанола. После охлаждения выпавший осадок отсасывают и промывают изопропанолом. Получают 6,2 г продукта (46% теории). Т. пл. 158-160°С.

Пример 91. 1-Этил-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-3-(диэтиламинометилен) - 1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и Ы,М-диэтилформамид-диэтилацеталяаналогично

примеру 90. Маслянистый продукт, VMBKC

(CHsCU) 1635, 1600, 1575 см-.

Пример 92. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-З-(диметиламинометилен) - 1-метил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-2П-1,4-бензодиазепин-2-она и М,М-диметилформа1мид и диметилацеталя аналогично примеру 80. Т. пл. 202-203°С.

Пример 93. 7-Бром-5- (2-хлорфеннл) 1,3-дигидро-3-.(дпметиламинометилен) -1 - метил-2П-1,4-бензодиазенин-2-он.

Получают из 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и Ы,М-диметилформамид-диметилацеталя аналогично примеру 90. Т. пл. 198-199°С.

Пример 94. 7-Бром-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-3-(морфолинометилен) - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он.

.Получают из 7-бром-5-(2-хлорфенил) - 1,3дигидро-2П-1,4-бензодиазепин - 2 - .она и морфолинодиметоксиметана аналогично примеру 90. Т. пл. 148-153°С. .,. ..

Пример 95. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-3-(пиперидинометилен), - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он.;

1,6 г 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-,1,3-дигидро-.1-метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она суспендиру: ют в 1,1 г 1,1-бис-пиперидино-1-метоксиметана и нагревают в течение 45 мин до 90°С.--Горячую реакционную смесь разбавляют эгилацетатом и охлаждают. При этом выкристалЛизовывается 7-хлор-5-(2-хлорфенил), - 1,3-ди

гидро-1-метил-З - (пиперидинометилен) -.2Н1,4-бензодиазепин-2-он. Выход 65% от теории;

Т. пл. 123-126°С.

Пример 96. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро - 3.- (диметиламинометилен) - 1-метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-хлор-5-(2 - хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - онаи 1,1-бис-(диметиламино)-1 - метоксиметана

аналогично примеру 95. Т. пл. 202-203°С.

Пример 97. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-3-(морфолинометилен) - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он. 1,6 г 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3-дпгидро-1метил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она размешивают с 1,6 г трис-морфолинометана и в-течение 5 мин нагревают до 160-180 С. Еще горячий расплав растворяют в горячем изопропаноле. При охлаждении выкристаллнзовывается 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро - 1метил-З-(морфолннометилен) - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он. Выход 86% от теории. Т. пл. 158-160°С.

Пример 98. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил - 3 - (пиперидинометилен)2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она

и трис-пиперидинометана аналогично примеру 97. Т. пл. 123-126°С.

Пример 99. 7-Вром-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-3-(морфолинометилен) - 2Н1,4-бензодиазепи1т-2-он.

Получают из 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-2Н-1,4-бензод11азепин-2-она и трис-морфолинометана аналогично примеру 97. Т. пл. 148-153°С.

Строение полученньтх соединений подтверждено данными ИК-, УФ- и ЯМ.Р-спектров. 15 Формула изобретения 1. Способ получения 1,4-бензодиазепинов общей формулы I где RI и JRs могут быть одинаковыми или различными и означают неразветвленные или разветвленные алкильные или алкенильные радикалы с 1-5 атомами углерода, циклоалкильные или фенильные радикалы, или RI и R2 вместе с атомом азота о-бразуют пирролидино-, пиперидино, гексаметиленамино-, морфолино-, тиоморфолино-, или N- алкилпиперазинорадикал, Rs - атом галогена, нитрогруипа или трифторметил, R4 - атом водорода, атом галогена или трифторметилгруппа, Rs - атом водорода, алкил-, циклоалкилметил-, алкиламиноалкил-, диалкиламиноалкил- или трифторметилалкилгруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы И где Ra, R4 и Rs имеют указанные выще значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) CH-N-C XКг где RI и Ra имеют указанные выще значения, а заместители X могут быть одинаковыми или различными и означают алкоксильные группы или группы формулы где RI и Ra имеют указанные выше значения, при температуре 20-220°С. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 60-200°С. 3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс проводят в среде растворителя. 4.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют избыток соединения формулы III. Приоритет попунктам и признакам: 12.07.72по п. 1, когда Ri и Rg - одинаковые или различные и означают неразветвленные или разветвленные алкильные или алкенильные радикалы с 1-5 атомами углерода, циклоалкильные или фенильные радикалы, или RI и R2 Вместе с атомом азота образуют пирролидино-, пиперидино-, гексаметиленамино-, морфолино-, тиоморфолино-, или N-алкилпиперазинорадикал;Ra - атом галогена, нитрогруппа пли трифторметил;R4 - атом водорода, атом галогена или трифторметил; Rs - атом водорода, алкил-, циклоалкилмеТИЛ-, алкиламиноалкил-, диалкиламниоалкилили трифтор-метилалкилгруппа; X - низшие алкоксильные группы. 25.05.73по пп. 3 и 4.