СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а,а-ДИЗАМЕЩЕННЫХ N-БЕНЗИЛИМИДАЗОЛОВ Советский патент 1972 года по МПК C07D233/56 

Изобретение Касается способа получения йовых соединений -а,а-дизамещенных N-бензилимидазолов общей формулы I

.N

В. En

где RI, R2 и Кз - водород или иизигий алкил;

X - водород, незамещенный или замещенный окси- или мерка-птогруппой алкил, электроотрицательный заместитель или заместитель основного характера;

п - целое число от О до 2;

А - незамещенный или замещенный алкил, циклоалкил, фенил или лир-идил;

В - алкил, циклоалкил или арил, или их солей, которые «а.ходят лрименение в качестве биологически активных веществ.

Группы RI, R2 и Rs, а также X . (в случае, когда X - незамещенный или замещенный алкнл) могут быть углеводородными радикалами с 1-4 атомами углерода с разветвленной Ц5ИЫО, содержаи-1;ими, двойные связи.

Электроотрицательными заместителями X .могут быть галоген, трифторметил или нитроили цианогрзлпа. Заместителями основного характера X могут быть амин, моно- или диалкиламин, включающий 5- или 6-членный алифатический остаток, ниперидино-, пирролиДИНО-, .морфолино- или N-низш.-алкилпиперазеногруппа.

Заместителя.ми остатка А (в случае, когда

А - циклоалкпл, фенил или пиридггл) могут быть фтор, хлор или метил, причем .циклоалкил может содержать 3-12 атомов углерода в кольце (примерами таких циклоалкилов являются циклогексил, циклопентил, циклопроиил), а ии.ридил .может быть связан с центральным атомом углерода в иоложении 2, 3 или 4.

Алкил А или В .может быть с пря.мой или разветвленной целью с 1-12 атомами углерода в цепи, может содержать двойные связи. Частны.ми примерами алкилов и циклоалкилов В являются метил, изопропил, аллил, трет-бути,Л, 1-метилциклопропил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, иорборнил, адамантил;

Арил В содержать 6-10 атомов углерода, преимущественно В - фенил.

Соединеиия формулы I образуют соли с гало идо водородным и, фосфорными, сульфо-, МОНО-, ди- и гидрокарбоновыми кислотами, а также с уксусной, винной, молочной, яблочной, лимонной, салнциловой, сорбнновой и другими кислотами.

Предлагаемый способ основан на |Широко известной в органическом синтезе реакции алкилирования имидазола в положении 1 действием на имидазол галоидных алкилов.

Способ заключается в том, что соединение формулы II где А, В, X и п имеют вышеуказанные значения и Z - хлор или бром, оодвергают взаимодействию с имидазолом, незамещенным или замещенным низшими алкильными группами в .положении 2, 4 и 5, .в органическом растворителе в присутствии акцелтора кислоты при температуре от 20 до 150° С с выделением целевого продукта или переводом его в соль Обычными ириемами. В качестве исходного соединения можно также взять вещество формулы П, в котором Z-ОН, затем .перевести его в галоидное производное действием галоидирующих соединений, например тионилхлорнда, тионилбромида, фосфорилхлорида, фосфорилбромида, ацетилхлорида ацетилбромида, в таких растворителях, как эфир, метиленхлорид, бензол или толуол, или в полярном растворителе и без промежуточного выделения образовавшегося галогенида непосредственно нодвергнуть его взаимодействию с имидазолом. В качестве полярных органических растворителей можно использовать, например, адетонитрил, нитрометан, ди;метилформамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты. сс,а-Дизамещенный беизилгалогенид добавляют к нмидазолу либо в растворе, лнбо в твердом виде. Некоторые соединения формулы I приведены в таблице. Пример 1. 28,6 г (0,1 моль) циклогексилфенил-4-пиридилхлорметана (т. пл. 114° С) и 34 г (0,5 моль) имидазола нагревают 2 час гю 150° С. Полученный расплав светло-коричневого цвета охлаждают водой и экстрагируют метиленхлоридом; органическую фазу трижды промывают водой и копцентрируют. Осадок кристаллизуют небольшим количеством эфира при трении. Продукт отжимают на фильтре и промывают небольшим количеством эфира. Получают 18,4 г (58%) циклогексилфенил-4пиридил-1-имидазолилметана в виде белых кристаллов, температура текучести 85-90° С. Для анализа часть кристаллов растворяют в разбавленной соляной кислоте, фильтруют через активированный уголь и осаждают аммиаком, после чего т. ,пл. 90° С. Пример 2. 29,1 г (0,1 моль) дициклогексилфенилхлорметана (т. нл. 130° С) и 34 г (0,5 моль) имидазола нагревают 2 час до 170° С. Затем в охлаждеиный расплав вливают около 50 мл метанола и 200 мл ледяной воды, подкисляют соляной кислотой и фильтруют через активированный уголь. Далее едким натром доводят до щелочной реакции и бесцветный хлопьевидный осадок экстрагируют метиленхлоридом. После сушки и концентрирования получают стекловидный осадок, экстрагируемый эфиром, который фильтруют и еще раз концентрируют. Продукт перекрвсталлизовывают из смеси эфира с к-пентаном. Получают 20,5 г дициклогексилфенил-1-имидазолилметана, температура текучести 150-153° С.

зола и перемешивают 15 час при 170° С. Затем отгоняют в вакууме растворитель, осадок извлекают водой и отжимают на фильтре. После перекристаллизации в 20-кратном количестве лигроина получают 19,4 г (67%) 1,1 дифенил2,2,2-триметил9тил-1-имидазолилметана.

Такой же результат .получают при использовании вместо хлорида бромида.

Предмет изобретения

Способ Получения а,а-дизамещенных N-бензилимидазолов формулы I

п - целое число от О до 2;

А - незамещенный или замещениый алкил, циклоалкил, фенил или пиридил;

В - алкил, циклоалкил или арил, или их солей, отличающийся тем, что .соединение формулы II

10

где RI, R2, Кз - водород или низший алкил;

X - водород, незамещенный или замещенный окси- или меркаптогруппой алкил, электроотрицательный заместитель или заместитель основного характера;

где X, п, А и В имеют вышеуказанные значения и Z - хлор или бром, подвергают взаимодействию с имидазолом, незамещенным или замещенным низшими алкнльиыми группами в положении 2, 4 и 5, в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты лри температуре от 20 до 150° С с выделением целевого .продукта или переводом его в соль Об ы ч и ы м и п р и е м а м и.