ВСЕСОЮЗНАЯ ПА]1НШ-У;?А;:^:^^' 5ИБЛИО -'Г-^ Советский патент 1971 года по МПК C07D275/04 

Предложение относится к новому способу получения новых N-дизамещенных 3-амино1,2-бензизотиазола, обладающих биологической активностью, в частности проявляющих многостороннее действие против патогенных грибков.

В литературе известно получение основнозамещенных 1,2-беизизотиазолов общей формулы

К,

NH-A-N В2

где RI и Rz-метильная или этильная группа, морфолиногруппа, А - этиленовая или пропиленовая группа.

Способ заключается в том, что 3-галоген1,2-бензизотиазол подвергают взаимодействию с аминоэтанолом или аминопропанолом, полученный при этом 3-оксиэтиленамнноили З-оксипропиленамино-1,2 - бензизотиазол

Процесс проводят в среде органического растворителя прн температуре 120-190°. Продукты выделяют известным способом. Полученные соединения могут найти применение в фармацевтической промышленности.

По известному способу можно примеиять только высококипящие основно-алкилировапные амины. Попытка перенести эту реакцию на любые вторичные амины приводят к иолучению либо смеси соединений, содержащей диалкиламинобензизотиазол и 1-циано-2-диалкилааминомеркаптофеннл, либо в случае применения, например, морфолииа - к нежелательному разрыву цепи. Поэтому неожиданной оказалась возмол ность взаимодействия соли 3-хлор-1,2-бензизотиазола со вторичными аминами. При этом нельзя было предвидеть, что атом галогена (в данном случае атом хлора) в солях бензизотиазола более

реакционноспособен, чем в соответствующих свободных основаниях.

Предложен новый способ получения Н-дизамещенных 3-амиио-1,2-бензизотиазола общей формулы где Ri и R2 могут иметь одинаковые или ра: личные значения - арил, содержащий до 10 атомов углерода, арил- низш.-алкил, алифг тический остаток, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, нричем алкилы вместе атомом азота могут образовывать 3-7-чле1 ный гетероцикл, который может иметь в кг честве гетероатома также атом азота, кислс род, серу; Rs - водород, галоид, низший алкил, ни; щий алкоксил, содержащие до 4 атомов угл( рода, нитрогруппа. Снособ заключается в том, что амин о( NH, где RI и R2 имею г щей формулы указанные значения, подвергают взанмоде ствию с солью 3-хлор-1,2-бензизотиазола of щей формулы где Ra имеет указанцые значения; X-анион сильной неорганической кислот i R4 - арил, содержащий до 10 атомов угл рода, алифатический радикал, содержащий до 12 атомов углерода, арил-низщ.-алкил, о( разующуюся ири этом соль подвергают ра; ложению в среде инертного растворителя нри температуре с носледующим выд лением продуктов известным способом. Прс цесс желательно вести в присутствии избы, ка используемого амипа Продукты выделяют известным способом. Выход составляет 26-63%. Пример 1. Получение З-Диэтиламино-1,2бензизотиазола. 46,8 г (0,2 моль) N-этил-Зхлор-1,2-бензизотиазолхлорида (мелкий порошок) суспендируют в 250 мл 1,2-дихлорбензола и, интенсивно размешивая, в течение 1,5- 2 час ирикапывают 36,5 г (0,5 моль) диэтиламина. Внутренняя температура реакции повышается до 45-50°С. При этом 1 -этил-3-хлор1,2-бензизотиазолхлорид переходит в раствор, одповременно начинает выкристаллизовываться диэтиламиногидрохлорид. Затем реакционную смесь нагревают до кинения. Приблизительно при 120С при вспенивании происходит отщепление этиллхлорида, которое заканчивается приблизительно через 30 мин. Образовавщийся прозрачный раствор иемного охлаждают и в вакууме, образующемся с помощью водоструйного насоса, отгоняют растворитель. Оставшуюся полутвердую массу растворяют в 500 мл воды и смесь экстрагируют эфиром. Полученное после сушки и выпаривания эфира масло фракционируют в высоком вакууме. Получают 24,8 г, т. е. 60% от теоретического количества, светло-желтого масла с т. кип. 110С/0,3; п 1,6071. Такие же результаты получают, если вместо бензизотиазолхлорида применяют бромид этого соединения или вместо N-алкилсоедипеНИИ применяют циклогексильные или бензильпые соединения. Аналогично получают следующие соединения. 3-Диметнламино-1,2-бензизотиазол - желтоватое масло. Выход 42% от теоретического количества, т. кип. 76°С/0,01; 1,6326 3-Динропиламино-1,2-бензизотиазол - желтое масло. Выход 53,5% от теоретического количества, т. кип. 108°С/0,01; 1,5852 3-Л1етР1лзтиламино - 1,2 - бензизотиазол - желтоватое масло. Выход 56% от теоретического количества, т. кип. 67-73°С/0,01; га З-Этилбензиламино-1,2 - бензизотиазол - светло-желтое масло. Выход 45% от теоретического количества, т. .кип. ,01, перхлорат с т. пл. 150°С. 3-Морфолино-1,2-бензизотиазол - желтоватое масло. Выход 407о от теоретического количества, т. кип. 105°С/0,01; 1,6297, т. пл. 65°С (из метанола) З-Пиперидино-1,2-бепзизотиазол - желтоватое масло. Выход 40% от теоретического количества, т. кип. 140-142°С/0,5; 1,6205 3-Этилциклогексиламино-1,2 - бензизотиазол - светло-желтое масло. Выход 43% от теоретического количества, т. кип. 151°С/0,3; 1,5998 З-Диизобутиламино-1,2 - бензизотиазол - светло-желтое масло. Выход 30% от теоретического количества, т. кип. 108-110°С/0,01, 1,5707 3-Ди-(2-этилгексил) - амино-1,2-бензизотиазол - светло-желтое масло. Выход 63%; т. кип. 124-128°С/0,01 3-Днбутиламино-1,2-бензизотиазол - светло-желтое масло. Выход 32%; т. кип. 128°С/ QQ, 0,01, З-Гексаметиленимино-1,2 - бензизотиазол - желтое масло. Выход 18%; т. кип. 165°С/0,01 3-Диаллиламино-1,2-бензизотиазол - свет о-желтое масло. Выход 26%; т. кип. 125°С/ 0,01. Применяемый как исходное соединение в примере 1 Ы-этил-3-хлор-1,2-бензизотиазолхлорид получен следующим образом. 36,0 г (0,1 моль) амида N-этилдитиосалициловой кислоты суспендируют в 200 мл абсолютного бензола и добавляют 62,4 г (0,3 моль) форфорпентахлорида. Затем смесь при перемещивании нагревают до 80°С. Сначала получают при HCl-образовапии прозрачный раствор, Приблизительно через 15 мин начинает выпадать продукт реакции. Для завершения осаждеция нагревают еще в течение 15 мин, затем реакционную смесь охлаждают, осадок отсасывают, промывают и сушат. Получают 1 г (45% теоретического количества) сырорц продукта. После перекристализации из 0-дихлорбензола соединение образует бесцветные грубые прнзмы с т. пл. 194°С (разложенне).

Аналогично получают другие исходные продукты, применяемые в данном способе.

Сравнительный опыт с 2-меркаптоморфолинобензонитрилом.

5,0 г (29,6 ммоль) 3-хлор-1,2-бензизотиазола подают в 20 мл морфолина, смесь нагревают до в течение 4 час. Исходную смесь добавляют в 300 мл воды и путем введения соляной кислоты устанавливают рН 5-6. Сироп приливают в хлороформ, затем сушат, выпаривают и остаток перегоняют под вакуумом.

Т. кип. 124-216°С/0,01,выход 4,0 г (61,5%). Дистиллят кристаллизуется, после перекристаллизации из метанола образует бесцветные призмы с т. пл. 96°С.

Вычислено, %: С 59,96; Н 5,50; N 12,72. CiiHizNzOS (220,3).

Найдено, %: С 59,79; Н 5,55; N 12,74.

Инфракрасный спектр (КВг): 2850 (jx); 2200 (ц); 1580 (|г); 1450 (S); 1250 (Уб); 1110 (l/i); 925 (V3); 905 (р,); 756 (VS) (указаны длины волн самых сильных полос поглощения) .

Отмечается эффективное многостороннее действие против патогенных грибков.

Новые соединения, особенно 3-пиперидино1,2-бензизотиазол при применении в 1%-ной тинктуре (например, DmSO : глицерин/1 :4) или в пасте, оказывают эффективное действие при экспериментальном дерматомикозе морских свинок. Применение - в форме основ или солей, например, нитратов, 1,5-нафтаминдисульфонатов. Кроме того, соединения дают картину крови и могут быть в эффективной форме выделены из животных организмов.

Предмет изобретения

1. Способ получения N-дизамещенных 3амйно-1,2-бепзизотиазола общей формулы

где Ri, R2 могут иметь одинаковые или различные значения - арил, содержащий до 10

атомов углерода, арил-низш.-алкпл, алифатический остаток, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, причем алкилы вместе с атомом азота могут образовывать 3-7-членный гетероцикл, который может иметь в качестве

гетероатома также азот, кислород, серу;

RS - водород, галоид, низший алкил, низший алкоксил, содержащие до 4 атомов углерода, нитрогруппа, отличающийся тем, что амин общей формулы

RV

HN

R,

где RI, RS имеют указанные значения, под25 вергают взаимодействию с солью З-хлор-1,2бензпзотиазола общей формулы

где Ra tiMeeT указанные значения; хХ - анион сильной неорганической кислоты; R4 - арил, содержащий до 10 атомов углерода, алифатический радикал, содержащий до 12 атомов углерода, арил-низш.-алкил, образующуюся при этом соль подвергают разложению в среде инертного растворителя np« температуре 120-190°С с последующпм выделением продуктов известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии избытка используемого амина.