СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,2-ДИЗАМЕ1ЦЕННЫХ ЦИКЛОАЛКАН-1,3- Советский патент 1973 года по МПК C07C49/385 C07C45/72 C07C49/15 

1

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе 2,2-дизамещенных циклоалкан-1,3-дионов, «оторые могут щайти применение в качестве промежуточных продуктов для синтеза фармакологически активных веществ.

Известно присоединение винилкетонов « 2-алкилцИКлоалкан-1,3-диОнам в присутствии спиртового раствора основного катализатора при кипении.

Однако реакция в присутствии основных катализаторов не останавливается на стадии получения 2,2-дизамещенных циКлоалкан-1,3дионов, а приводит к образованию норстероидов.

С целью расширения ассортимента полупродуктов для синтеза стероидов предложен способ получения 2,2-дизамещенНых циклоалка«-1,3-дионов общей формулы

1СН7)„

сн, о

R,

RI - разветвленный или неразветвленный, насыщенный или ненасыщенный низший Ci-Сб-алкил;

R2 - водород, содержащий 1-15 атомов углерода, насыщенный или ненасыщенный алифатический или циклоалифатический радикал, который может содержать гетероатомы, а также иметь такие заместители, как галоид, свободные или превращенные в функциональные производные окси-, амиНО-, кето- или карбоксигруппы; п - 1 или 2,

путем взаимодействия 2-алкилциКлоалкан-1,3диона общей формулы

15

V

5(сн,),

20

где RI и- п имеют выщеприведенные значения, с винилкетоном общей формулы

R2CH2COCH CH2,

где R2 имеет значения, приведенные выше, в среде растворителя, например воды, «изших спиртов, циклических эфиров, например тетрагидрофурана, ароматических углеводородов, или их смеси, или их смеси с водой. Реакцию

можно проводить в гомогенной среде, в суспензии или эмульсии.

Температура реакции 20-80°С, продолжительность реакции зависит от темлературы и используемого растворителя, обычно Она составляет 1-30 час.

Полученную реакционную смесь обрабатывают известным способом, например после экстракции водного раствора реакционной смеси тадими органическими растворителями, как метиленхлорид, хлороформ, эфир, бензол, растворитель отгоняют в вакууме и остаток фракционируют или перекристаллизовывают.

Наиболее ценные продукты получают при использовании винилкетона, в котором Ra -

группа-(СН2)т-Кз, где m - О-2.

Кз - водород, свободный или этерифицированный карбоксил, свободный или превращенный в простой или сложный эфир, содержащий 2-4 атома углерода а-оксиалкил, галоидалкилен с 2-5 атомами углерода, превращенный в кеталь и содержащий в цепи 2-4 aTOMia углерода оксоалкил, а также замещенный желательно на галоид, амино-, алкиламино-, ациламино-, Оксиалкокси-, ацилоксигруппы фенил.

Предложенный способ позволяет сократить до минимума- побочные реакции, получить конечные продукты с выходом, близким к количественному, и получить дикетоны, замещенные высшими алкилами.

Пример 1. К 30 г 2-метилциклоцентан-1,3диона приливают 300 мл воды, добавляют 25 мл метилвинилкетона, перемешивают 2- 3 час при 50°С, охлаждают, насыщают хлористым и многократно экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают над сульфатом «атрия, фракционируют и получают 45,2 г 2-метил-2-(3-оксобутил)-циклолентан-1,3-диона, светло-желтое масло, т. кип. 90-98°С/0,1 мм.

В ИК-спектре обнаружены полосы поглощения при 5,75 мк (кетогруппа кольца) и 5,83 жк (кетогруппа боковой цепи).

Пример 2. Смесь 5 г-2-этилциклопентан1,3-диона И 5 мл метилвинилкетона в 50 мл этанола нагревают 5 час при 60°С.

После разгонки смеси получают 7,2г 2-этил2-(3-о-ксобутил)-циклопентан-1,3-диона, бесцветное масло, т. кип. 98-100°С/0,15 мм. В ИК-спектре обнаружены полосы поглощения при 5,76 и 5,83 мк.

Пример 3.5г 2-метилциклогексан-1,3-диона к 5 мл метилвинилкетона кипятят 10 час с обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ в присутствии 100 мл диоксана.

После фракционированной- перегонки получают 7,5 г 2-метил-2-(3-оксобутил)-циклогексан-1,3-диона, слабо-желтое масло, т. кип. 0°С/0,1 мм. В ИК-спектре присутствуют цолосы поглощения при 5,78 и 5,88 мк (карбояил).

Пример 4. 5 г 2-метилциклогексан-1,3-диона и 5 лл метилвинилкетона нагревают в IOQ мл воды в течение 2 час при 70°С.

После обработки реакционной смеси, как указано в примере 1, получают 7 г 2-этил-2(3-оксобутил)-циклогексан-1,3-диона, слабожелтое масло-, т. кип. 115°С/0,1 мм. В ИКспектре обнаружены полосы поглощения при 5,78 и 5,88 мк (карбонил).

Пример 5. 5г 2-бутилциклогексан-1,3-диона и 5 мл метилвинилкет-она перемешивают 5 час при 70°С в смеси 20мл метанола и 40мл

воды.

После обработки, как в примере 1, получают 7,3 г 2-бути-л-2-(3-оксобутил)-циклогексан1,3-дио1на, масло, т. кип. 115°С/0,1 мм. В ИКспектре присутствуют полосы поглощения при

5,78 и 5,88 мк (карбонил).

При MI ер 6. 5 г 2-метилц-иклопента-н-1,3диона и 10 г метилового эфира 5-оксо-Д -гептен-карбо-новой кислоты нагревают 3 час при 70°С в присутствии 50 мл воды.

После обработки, как в примере 1, получают 9,8 г метилового эфира 5-оксо-7-(Г-метилциклопентан - 2,5-дион-1-ил) - гептанкарбоновой кислоты, почти бесцветное масло, т. кип. 141-145°С/0,01 мм. В ИК-спектре присутствуют полосы поглощения при 5,72 мк (эфирный карбонил), 5,75 мк (карбонил кольца) и 5,82 мк (карбонил боковой цепи).

Пример 7. 5г 5-этилциклопентан-1,3-диона и 10 г метилового эфира 5-оксо-Д --гептанкарбоновой кислоты кипятят 6 час с обратным холодильником в 50 мл метанола.

После фракционированной разгонки получают 8,9 г метилового эфира 5-оксо-7-(1-этилциклопентан-2,5-дион-1-ил) - гептанкарбоновой кислоты, желтое , т. кип. 144- 148°С/0,01 мм. В ИК-спектре обнаружены полосы цоглощения при 5,72 и 5,75 ж/с (карбонил) с плечом при 5,82 мк.

Пример 8. К суспензии 10 г 2-метилциклопентан-1,3-диона в 100 жуг воды добавляют 10 мл этилвинилк-етона, нагревают 4 час при 65°С, охлаждают, экстрагируют хлороформом, промывают органическую фазу водой и фракционируют.

Получают 16,1 г 2-метил-2-(3-оксопентил)циклопентан-1,3-диона, бесцветное масло, т. кип. 103-105°С/0,2 мм. В ИК-спектре присутствует полоса поглощения при 5,77 мк (карбонил) с плечом при 5,82 мк.

Пример 9. 6,0 г 6-(ж-метоксифенил)-гекс1-ен-З-она и 3,5 г 2-метилциклопентан-1,3-диона перемешивают 15 час при 70°С в 15 мл смеси вода-этанол (1: 1). Реакционную смесь разбавляют 10 мл воды

и многократно экстрагируют метиленхлориДОМ1. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают и упаривают в вакууме. Маслообразный остаток хроматюграфируют на силикагеле и получают 6,6 г 2-метил2- 3-оксо-6- (ж-метоксифенил)-гексил - циклопентан-1,3-диона, бесцветное масло.

Пример 10. К раствору 171 г этилового эфира 5-кетогексанкарбоновой кислоты в 1 л толуола добавляют 132 г катехина и 2,5 г /г-толуолсульфОКислоты и кипятят 20 час с насадкой для отделение воды. После охлаждения смесь экстрагируют 3X1 л 1 н. едкого щатра, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток перегоняют в высоком вакууме и получают 210 г этилового эфира 5,5-(о-фенилендиокси) - гексанкарбоновой

КИСЛОТЫ.

Раствор 161 г этилового эфира 5,5-(о-фенилендиокси)-гексанкарбоновОй кислоты в л абсолютного тетрагидрофурана добавляют к суспензии 20 г алюмогидрида лития в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы тетрагидрофуран рав номерщо кипел. Затем реакционную смесь кипятят 1 час с обратным холодильником, охлаждают до , разлагают последовательно 20 мл воды, 20 мл 15%-ного едкого натра и 60 мл воды. Выделившийся осадок отсасывают, фильтрат упаривают в вакууме и остаток перегоняют в ВЫСОКОМ1 ва кууме. Получают 142 г 5,5-(о-фенилендиокси)-гексан - 1 - ола, т. кип. 95°С/0,06 мм.

К охлажденному до 0°С раствору 375 г комплекса пиридина с хромовой кислотой (реактив Коллинза) в- 3,7 л абсолютного метиленхлорида в течение 15 мин добавляют раствор 75 г 5,5-(о-фенилендиокси) - гексан-1-ола в 700 мл метиленхлорида, выдерживают 20 мин при 0°С, фильтруют через колонку с 200 г нейтральной окиси алюминия, упаривают в вакууме и полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле. Получают 51 г 5,5-(офенилендиокси) -гексащаля.

Раствор реактива Гриньяра (получен из 60 г магния и винилхлорида в 1,2 л тетрагидрофурана) добавляют за 1 час к охлажденному до -10°С раствору 80 г 5,5-(о-фенилендиокси)-гексаналя в 800 мл тетрагидрофурана при перемешивании, перемешивают 1 час -при 0°С и разлагают насыщ.енным водным раствором хлористого алюминия. После упаривания в вакууме разбавляют водой и экстрагируют хлороформом, упаривают экстракт в вакууме и получают 96 г сырого продукта, который растворяют в 900 мл ацетона, охлаждают до -20°С, при перемешивании в течение 20 мин прикапывают 120 мл реагента Джонса (8 н. раствор хромовой кислоты в 20%-ной серной кислоте), перемешивают 30 мин при -20°С, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле и получают 85 г 7,7- (о-фениландиокси) -1 -октен-3-она, бесцветное масло. 85 г 7,7-(о-фенилендиокси)-1-октен3-она и 50 г циклопентан-1,3-диона кипятят 7 час с обратным холодильником в смеси 300 мл диоксана и 300 мл воды.

После охлаждения реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют хлороформом, высушивают экстракт над сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученный сырой продукт хроматографируют на колонне с силикагелем и получают 116 г 2-метил-2- 3-оксо7,7-(о-фенилендиокси)-октил - циклопентан1,3-диона, бесцветное масло. Пример 11. К горячему раствору этилата

натрия (получен из 12 г натрия и 2bQ мл абсолютного этилового спирта) добавляют 76л4л диэтилмалонового эфира и затем 66 г 1,3-дихлор-2-бутена.: Смесь кипятят 30 мин с обратным холодильником, отгоняют этанол в вакууме, остаток выливают в 2 Н. серную кислоту, водную фазу экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают водой и затем упаривают в вакууме. Полученный сырой продукт перегоняют в высоком вакууме и получают 95 г диэтилового эфира 4-хлор-З-пентен-1,1-дикарбоновой кислоты, т. кип. 105- 108°С/1,5жж.

82 г диэтилового эфира 4-хлор-3-пентен-1,1дикарбоновой кислоты добавляют в раствор

70 г гидроокиси калия в смеси 200 мл этанола и 100 жл воды, кипятят 5 час с обратным холодильником при перемешивании. Затем смесь упаривают в вакууме, к остатку добавляют ледяную воду, раствор подкисляют соляной

кислотой до рН 1 и экстрагируют эфиром. Экстракт упаривают в вакууме, остаток нагревают 90 мин при 160-170С и перегоняют в вакууме. Получают 23,5 г 5-хлор-4-гексенкарбоновой кислоты, т. кип. 133-135 0/14 мм.

Раствор 8,3 г 5-хлор-4-гексенкарбон Овой кислоты в 50 мл тетрагидрофурана добавляют в течение 20 мин при перемешивании к суспензии 1 г алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана, кипятят 1 час с обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ, охлаждают до 0°С и разлагают последовательно 1 мл воды, 1 мл 15%-ного едкого натра и 3 жл воды, отфильтровывают и полученный раствор упаривают в вакууме. Получают 5,3 г 5-хлор-4-гексе«-1-ола,

бесцветное масло.

Раствор 3,8 г 5-хлор-4-гексен-1-ола в 35 мл абсолютного метиленхлорида добавляют к охлажденному до 0°С раствору 20 г комплекса пиридина с хромовой кислотой (реактив

Коллинза) в 200 мл метиленхлорида, выдерживают 20 мин при 0°С, пропускают через колонку с окисью алюминия и полученный раствор упаривают в вакууме. Сырой продукт хроМ атографируют на колонке с силикагелем и

получают 2,6 г 5-хлор-4-гексаналя, бесцветное масло.

Раствор 2 г 5-хлор-4-гексаналя в 10 мл тетрагидрофурана прикапывают в течение 5жнн к охлажденному до -10°С раствору винилмагнийхлорида (получен из 1 г магния и винилхлорида в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана), выдерживают 1 час при 0°С, разлагают 10 мл щасыш;енного водного раствора хлористого алюминия, выливают в ледяную

воду, экстрагируют водную фазу хлорофорMOM и отгоняют хлороформ в вакууме. Полученный сырой продукт растворяют в 30 мл ацетона, Охлаждают до -20°С и обрабатывают 2,1 мл реагента Джонса (8 н. хромовая кислота в 20%-ной серной кислоте). Реакционную смесь выдерживают 2Q мин при -20°С, выливают в ледяную: воду, экстрагируют водную фазу хлороформом и упаривают экстракт в вакууме. Полученный сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и получают 1,6 г 7-хлор-1,6-октадиен-3-она, бесцветное Масло.

17 2 7-хлор-1,6-актадиен-3-она и 13,5 г 2-метилциклопентан-1,3-диона растворяют в смеси 75 мл воды и 75 мл диоксана и кипятят 7 час с обратным холодильником.

После обработки, как в примере 10, получают 24,8 г 2-метил-2-(3-оксо-7-хлор-6-октенил)-циклопентан-1,3-дио«а, бесцветное масло.

Предмет изобретения

Способ получения 2,2-дизамещенных циклоалкан-1,3-дионов общей формулы

О

POL

rrS

Л V-(CHjL О

R7

где Ri - разветвленный или неразветвленный, насыщенный или ненасыщенный нивший- Ci-Сб-алкил; R2 -водород, содержащий 1 -15 атомов углерода, насыщенный или ненасыщенный алифатический или циклоалифатический радикал, который может содержать гетероатомы, а также иметь такие заместители, как галоид, свободные

или превращенные в функциональные производные окси-, амиНО-, кето- или карбоксигруппы; п- 1 или 2,

отличающийся тем, что-, с целью расщирения ассортимента полупродуктов для синтеза стероидов, 2-алкилциклоалкан-1,3-дион общей формулы

(СН,)

где ,Ri И п имеют выщеуказанные значения, обрабатывают винилкетоном общей формулы

R2CH2COCH CH2,

где R2 имеет вышеприведенные значения, в среде растворителя -с последующим выделением целевого -продукта известными приемами.