СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-а-АМИНОБЕНЗИЛ-З-МЕТИЛЦЕФАЛОСПОРИНА Советский патент 1971 года по МПК C07D501/04 A61K31/545 C07D501/22 

Изобретение касается получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается способ получения производных 7-а-аминобензил-З - метилцефалоспорина общей формулы

R-CH-CO-HN-J

NHj)О Т СН,

соон

где R - фенил или галоид-, окси, Ci-С4-алКИЛ-, нитро-, амино-, Ci-С -алканоил-, трифторметил-, С|-С4-алкокси- или Ci-С4-алкилмеркаптозамещенный фенил.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

.S. R-HN

ствии катализатора, например палладия, нанесенного на сульфат бария, в среде инертного растворителя с последующим ацилированием полученной при этом 7-амино-З-метилАз-цефем-4-карбоноБОй кислоты ацилирующим агентом, имеющим группу R-СП- -NHsCO-, где R имеет указанные значения, в среде органического растворителя. Продукты выделяют известным способом. При необходимости полученные соединения переводят в соли известными приемами.

Пример I. Раствор 2 г 7-(0-а-амино-афенилацетамид)-цефа.11оспорановой кислоты в 100 мл 2%-ного раствора бикарбоната натрия взбалтывают с 5 г 5%-ного палладия на сульфате бария в аппарате Парра для встряхивания в течение 1 час при комнатной температуре и давлении 9,5 кг/см. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат подкисляют трифторуксусной кислотой и этот раствор фильтруют. Бесцветный фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в 15 мл воды и раствор подкисляют трифторуксусной кислотой до рН 1. Раствор трижды экстрагируют метилизобутилкетоном, экстракты объединяют и упаривают досуха. Остаток растирают в эфире, твердое вещество отфильтровывают и сущат в вакууме. Путем титрования, анализа

ультрафиолетовым методом и методом МоорШтейна установлено, что продукт (1,52 е) представляет собой трифторацетатную соль 7-(1-а-амино-сс-фенилацетамид) - 3 - метилАз-цефем-4-карбоновой кислоты.

Пример 2. Раствор 25 г (0,05 моль натриевой соли 7-(0-сс-карбо-грег-бутоксамида-фенилацетамид) цефалоспорановой кислоты готовят добавлением 5 г бикарбоната натрия к суспензии свободной кислоты в 750 мл воды с последующим разбавлением водой до 1 л. Раствор обрабатывают водородом при давлении 3,5 кг/см и комнатной температуре в большой бутыли Парра в течение 1 час в присутствии 50 г 5о/о-ного палладия на сульфате бария. Затем добавляют еще 25 г этого катализатора и продолжают обработку водородом в течение 30 мин. После этого катализатор удаляют фильтрованием. Фильтрат отделяют от наружного воздуха слоем этилацетата, охлаждают на ледяной бане и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2,5. Этилацетатиый слой отделяют, промывают водой, сущат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Полученный остаток весит 18,7 г. Защитную карбо-грет-бутоксигруипу отщепляют при добавлении 100 г охлажденной на льду трифторуксусной кислоты. Через 15 мин непрореагировавщую трифторуксусную кислоту удаляют в вакууме. Остаток растирают в порощок в эфире и сушат в вакууме. Получают 16,9 г сырой трифторуксусной соли 7-(0-а-амипо-а-фенилацетамид) - 8метил-Дз-цефем-4-карбоновой кислоты.

Полученный сырой продукт легко преобразуется в свободную кислоту (в виде внутренней соли) при растворении в 150 мл воды и обработке в 150 мл 25%-ного раствора жидкофазной анионообменной смолы (LA-1, ацетатная форма) в метилизобутилкетоне. Обработанную водную фазу разбавляют 400 мл ацетонитрила и охлаждают в течение ночи. Полученное твердое вещество промывают водным ацетонитрилом (1:1) и сущат при 45°С под вакуумом. Получают 8,22 г 99%-ной 7-(0-а-амино-а-фенилацетамид)-3 - метил - Д цефем-4-карбоновой кислоты, как показывает анализ по Моору-Штейну.

Пример 3. Насыщенный водный раствор натриевой соли 7-аминоцефалоспорановой кислоты (1 моль) разбавляют водой (1:1), подщелачивают насыщенным водным раствором динатрийортофосфата и триэтиламина (1:1молярный) и гидрогенизируют при комнатной температуре и давлении 70 KajcM в присутствии 50/о-ного палладия на сульфате бария, взятого в весовом количестве, равном весу исходного продукта. После прекращения поглощения водорода смесь подкисляют серной кислотой и фильтруют для удаления катализатора, применяя композицию из активированного угля, талька и кизельгура в качестве фильтрующей среды. К фильтрату добавляют

водный аммиак, в результате чего в осадок выпадает 7-амино-8-метил-Аз - цефем - 4-карбоповая кислота, которую фильтруют и промывают водным ацетоном. Этот продукт и эквимолекулярное количество триэтиламина растворяют в ацетонитриле.

Суспензию натриевой соли метил-3-(0-акарбокснбензиламинкротоновой кислоты в

ацетонитриле подвергают взаимодействию при комнатной температуре последовательно с эквимолекулярными количествами диметнлбензиламина, метилового эфира хлормурааьиной кислоты и полученным раствором 7-амино-3-метил-Дз - цефем - 4 - карбоновой кислоты. После окончания реакции смесь разделяют, добавляя триэтиламин и хлористый натрий. Верхний слой отделяют и подкисляют муравьиной кислотой, в результате чего в

осадок выпадает 7-(0-а-амино-а-фенилацетамид)-3-метил-Дз - цефем - 4-карбоновая кислота. Осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и перекристаллизовывают из смеси воды, формамида, метанола и ацетонитрила. Перекристаллизованный продукт после промывки ацетонитрилом и сушки получается с отличным выходом.Примеры 4-12. Соединения, приведенные ниже, также получены путем гидрогенолиза аналога 3-ацетометила в условиях, описанных в примере I, все они оказались эффективными как антибиотики по отношению к стойкам к пенициллину штаммам StaphylococcLis aureiis:

7-(dl-a,-aMmio-M - хлорфенилацетамид) - 3метил-Дз-цефем-4-карбоновая кислота;

7-(й(/-а-амино-л - хлорфенилацетамид) - 3 метил-Дз-цефем-4-карбоновая кислота; 7-(й /-а-амино-уИ-бромфенилацетамид)-3 - метил-Дз-цефем-4-карбоновая кислота;

7-(/-сб-амино- г-фторфенилацетамид) - 3 метил-Дз-цефем-4-карбоновая кислота;

7-(.и-кетоксифенилацетамид) - 3 - метил-Дз-цефем-4-карбоновая кислота;

7-(0-а-ж-оксифенилацетамид) - 3 - метилДз-цефем-4-карбоповая кислота.

Предмет изобретения

Способ получения производных 7-а-аминобензил-3-метилцефалоспорина общей формулы

CH-CO-HN-if

I

WH,J,A

Y

Т сн, соон

ийся тем, что соединение общей

S HN

L,, О С-СН.

II О

соон

водород или радикал R-СИ- , в котором R имеет указанные

подвергают обработке водородом в присут стБИи катализатора, например палладия, нанесенного на сульфат бария, в среде инертного растворителя с последующим ацилированием полученной при этом 7-амино-З-метилАз-цефем-4-карбоновой кислоты ацилирующим агентом, имеющим группу R-СН-NHjCO-, где R имеет указанные значения, в среде органического растворителя и полученные при этом продукты отбирают или переводят в соли известными приемами.