СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АРИЛ-4-АЛКИЛ(АРИЛ)-5-МЕТИЛ-1,2,4- ОКСАДИАЗИНДИОНОВ-3,6Изобретение относится к способу получения 2-арил-4 - алкил(арил)-5-метил - 1,2,4-оксадиа- зиндионов-3,6, которые являются аналогами физиологически активных производных 3,6-Ди- кетопиридазинов и обладают ценным биологическим действием.Известен аналогичный способ получения 1,2,4-оксадиазиндионов-3,5, заключаюш,ийся в том, что хлорацетилхлорид реагирует своей хлорметильной грунной с N-метилкарбамоил- N-арилгидроксиламинами. Получают первичный продукт реакции, циклизация которого в присутствии избытка основания приводит к производным 1,2,4-оксадиазиндионов-3,5.Однако при реакции с N-€2—Сз-алкилкарба- моильными производными хлорацетилхлорид действует как ацилирующее средство, а образующиеся при реакции о-хлорацетил-Ы-алкил- карбамоил-Ы-арилгидроксил амины гидролитически очень нестойки и при разложении дают исходные Ы-алкилкарбамоил-М-арилгидро- ксиламины.Предлагаемый способ состоит в том, что для получения 2-арил-4-алкил(арил)-5-метил-1,2,4-оксадиазиндиомоЁ-3,6 общей формулы10где X- пводород, галоид, алкиЛ; 1 или 2; R — водород, алкил(арил),15 проводится реакция М-алкил(арил)карбамоил- N-арилгидроксиламинов с галоидаигидридами а-галоиднропионовых кислот в присутствии 2 моль основания. Реакцию можно проводить в одну стадию или с выделением промежуточ- 20 ио образующихся о-а-галоиДпропионил-'Н-ал- кил{арил)карбам.оил - N - арилгидроксиЛами- нов. В последнем случае эквимоляриые количества основания вводят раздельно по стадиям Советский патент 1972 года по МПК C07D273/04 

N- CONHR - M-dlCOCHHaltH- - I ОН

CGNHR OCOCHHalCHi,

Установлено, что в реакции с Н-алкил(арил) карбамоил-Ы-арилгидроксил аминами галоидангидриды а-галоидпропионовых кислот нри любом алкиле реагируют только своей галоидацильной группой и образующиеся при этом о-галоидпропионильные производные вполне устойчивы к гидролизу и в присутствии оснований циклизуются с образованием производных ,2,4-оксадназиндионов-3,6. Предлагаемый способ является общим методом получения производных не описанной в литературе гидрированной гетероциклической системы.

Строение синтезированных соединений подтверждено ИК-спектрами, содержащими следующие характеристичные полосы: vco 1690 и 1733 . Для производных 1,2,4-оксадиазиндионов-3,5 валентные колебания СО-групп равны 1705 и 1750 CM-i (спектры сняты в растворе CCl., / 0,4 мм).

Полученные по предлагаемому способу соединения являются аналогами физиологически активных производных 3,6-дикетопиридазинов и обладают ценным биологическим действием.

Пример 1. К раствору 1,66 г (0,1 моль) Ы-метилкарбамоил-К-фенилгидроксил амина в 20 мл тетрагидрофурана при охлаждении до температуры от - 5 до 0°С приливают 2,4 г (0,11 моль) а-бромпроиионилбромида. По окончании добавления бромангидрида охлаждение снимают и очень медленно при хорошем перемешивании по каплям прибавляют 2,2 г (0,22 моль) триэтиламина. Температура к концу реакции повышается до 30-35°С, реакция смеси с хлорным железом становится отрицательной, а среда имеет рН 7. После дополнительного перемешивания в течение 30- 60 мин осадок солянокислого триэтиламина отфильтровывают, фильтрат промывают водой, сушат и удаляют в вакууме растворитель. Оставшееся масло экстрагируют н-гексаном или легкокипящим петролейным эфиром при нагревании на водяной бане и последующем сильном охлаждении.

Выход 2-фенил-4,5-диметил-1,2,4-оксадиазиндиона-3,6 1,5 г (68%); т. пл. 63-64°С.

Найдено, %: N 12,90, 12,99.

CiiHiaNaOa.

Вычислено, %: N 12,71.

Реакцию можно проводить и с каталитическим количеством основания, но при этом продолжительность ее увеличится до 24 час.

Пример 2. К раствору 2,0 г (0,1 моль) N-метилкарбамоил - N-«-хлорфенилгидроксиламина в 20 мл хлористого метилена при охлаждении до температуры от -20 до - 15°С добавляют 1,4 г (0,11 моль) а-хлорпропионилхлорнда. Охлаждение снимают и к смеси медленно по каплям и при перемешивании добавляют 1,2 г (0,11 моль) триэтиламина, следя за тем, чтобы к концу реакции среда была нейтральной или слабокислой, а проба на гидроксиламиновую группу с хлорным железом - отрицательной. Солянокислый триэтиламин отфильтровывают, фильтрат быстро промывают ледяной водой, и растворитель частично удаляют в вакууме водоструйного насоса. К остатку добавляют петролейный эфир и выделяют о-а-хлорнропионил-Ы-метилкарбамоил-М-« хлорфенилгидроксиламин.

Выход 2,4 3 (80% от теории); т. пл. 95- 95,5°С.

Найдено, %: N 10,48, 10,60; С1 24,28, 24,13. Ci.HiaClaNaOs.

Вычислено, %: N 9,62; С1 24,35. К раствору 2,9 г (0,1 моль) полученного таким образом о-а-хлорпропионил-М-метилкарбамоил-М-п-хлорфенилгидроксиламина в 15 мл диметилформамида приливают 1,1 г (0,1л1олб) триэтиламина и смесь нагревают на водяной бане до 30-50°С. По окончании нагревания смесь охлаждают, разбавляют водой, выделившиеся кристаллы экстрагируют гексаном и петролейным эфиром, получая 2 г 2-п-хлорфенил-4,5-диметил-1,2,4-оксадназиндиона-3,6. Выход 80%; т. пл. 63-64°С.

Найдено, %: N 11,15, 11,17; С1 13,95, 13,98. СиНиСШаОз.

Вычислено, %: N 10,99; С1 13,92. Пример 3. Аналогично 2-п-хлорфенил4,5-диметил-1,2,4-оксидиазиндион-3,6 получают с выходом 70% из о-а-бромпропионил-N-Meтилкарбамоил-N - п-хлорфенилгидроксилами i. (т. пл. 101 -103°С).

Найдепо, %: N 8,42, 8,52; С1 10,68, 10,70; Вг 24,06, 24,22.

CiiHiaClBrNaOs.

Вычислено, %: N 8,34; С1 10,56; Вг 23,81. Пример 4. 2-Фенил-4,5-диметил-1,2,4-оксадназнндион-3,6 (т. пл. 64°С) получают в условиях примера 2 с выходом 75%, исходя из о-а-хлорпропионил - М-метилкарбамоил-Ы-фенилгидроксиламина. Полученный в условиях опыта 2 с выходом 65%, он плавится споследующей кристаллизацией при 94-95°С. Найдено, %: IN 10,73, 10,56; С1 13,74, 13,63. CiiHiaCliNaOa.

Вычислено, %:iN 10,91; С1 13,81. Смешанная проба 2-феиил-4,5-диметил-1,2,4оксадиазиндиона-3,6 с образцом, полученным в примере 1, не дает депрессии темнературы плавления.

Пример 5. Аналогично выделяют 2-фенил-4,5-диметил-1,2,4-оксадиазиндион-3,6, исходя из о-а-бромпропионил-М-метилкарбамОил-:М-фенилгидроксиламина (исходный продукт получен с выходом 83% в условиях примера 2), который плавится с последующей кристаллизацией при 101-103°С.

Найдено, %: N 9,52, 9,61; Вг 26,82, 26,67. CiiHiaBrNaOs.

Вычислено, %: N 9,30; Вг 26,53. Пример 6. Аналогично получают из о-абромпропионил-N - фенилкарбамоил-М-фенилгидроксиламина, имеющего т. пл. 92-93,5°С. Найдено, %: Вг 22,20, 22,16; N 7,66, 7,53.

Cl6Hi5BrN2O3.

Вычислено, %: Вг 22,00; N 7,71. Получают 2,4-дифеннл-5-метил-1,2,4-оксадиазиндион-3,6, т. пл. 146--147°С. Выход 70% от теоретического.

Найдено, %: N 9,89, 10,10.

CieHuNaOa.

Вычислено, % : N 9,92.

Пример 7. 2-Фенил-4-о-хлорфенил-5-метил-,2,4-оксадиазиндион-3,6 получают по способу примера 1 с выходом 50%, т. пл. 83- 85°С.

Найдено, %: С1 11,17, 11,45; N 8,53, 8,59.

CieHisClNaOs.

Вычислено, %: С1 11,11; N 8,84.

Пример 8. Аналогично получают 2-/гхлорфенил-4 - фенил-5-метил-1,2,4-оксадиазиндион-3,6 с выходом 50%, т. пл. 126-127°С.

Найдено, %: С1 11,19, 11,42; N 8,50, 8,52.

CifiHisClNaOa.

Вычислено, %: С1 11,11; N 8,84.

Предмет изобретения

1. Способ получения 2-арнл-4-алкил (apил)5-мeтил-l,2,4-oкcaдиaзиндиoнoв-3,6 общей формулы

O-N-K-R

0 /СН-СНз

II О

X - водород, галоид, алкнл; п - 1 или 2; R - водород, алкил, арил.

отличающийся тем, что Ы-алкил(арил)карбамоил-Ы-арилгидроксиламин подвергают действию галоидангидридов а-галоидпропионовых кислот в присутствии двукратного экпимолярного количества основания в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что основание добавляют в два приема и к полученному после добавления первой порции о-а - галоидпропионил - N - алкил(арил)карбамоил-М-арилгидроксиламину добавляют вторую порцию основания.