1
Изобретение относится к способу получения Л-карбамоил-/У-алкил(арил) - аминокетонов, которые представляют интерес как биологически активные соединения, а также могут применяться в качестве исходных продуктов для получения различных геетероциклических соединений.
Прадлагаемый способ позволяет получать с хорошими выходами N - карбамоил - N - алкил(арил)-а-аминокетоны общей формулы:
RrC-CH- N-CO- rHR4,
11 I 1
О R, RT,
где Ri - алкил, Rz - H, алкил; Rs-H пли алкил;
R4 - алкил, арил или замещенный арил, содержащий в качестве заместителей один или д,Ба алкила, галоид, нитрогруппы.
Алкил или арплизоцианаты подвергают взаимодействию с 2,5-дизамещенным 3,6-дигидропиразином или с галондгидратом N-алкил(арил)-а-аминокетона в присутствии эквимолекулярного количества акцептора галоидводорода, например триэтпламина с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
Реакция изоцнанатов с галоидгндратами а-аминокетонов не быть рассмотрена как обычная реакция изоцианатов с замещенными аминами, так как известно, что в присутствии оснований а-аминокетоны способны
мгновенно циклнзоваться до соответствующих
производных 3,6 дигидропиразпна, в данном
же случае циклизации не происходит.
Получение А - карбамоил - N - алкил (арил) аминокетонов путем взаимодействия алкилили арилизоцианатов с 2,5-дизамещенным 3,6-дигидропиразином является более простым способом, так как получение 3,6-дигидропиразиновых производных из оснований а-аиинокетонов является значительно более простой реакцией, чем перевод оснований в соответствующие хлоргидраты. Однако выход целевого продукта при этом несколько ниже. Пример 1. jV-метилкарбамоил-а-аминоацетофенон. К 2,11 т (О,DIM) галоидгидрата а-аминоацетофенон кетона (90% НВг и 10% НС1) в 100 мл хлороформа приливают 1,3 мл (1,1 г; 0,011М) триэтиламина и 1,1 мл (Л4; 0,011М) метилизоцианата поочередно но каплям при температуре от О до +5°С при хорошем перемешивании реакционной смеси. После окончания прикапывания реагентов смесь нагревают до кипения растворителя. Через 2-2 час. 30 мин. раствор становится лрозрачным. Осадок, полученный после удаления растворителя, промывают 3-4 раза водой, высушивают в вакууме над прокаленным хлористым кальцием и перекристаллизовывают из хлороформа и спирта; т. пл. 157-159°С; выход 75-80%; VNH 3420, 3470 VCO-NH 1560 VC6H5CO 1680 Элементарный анализ: CioHi2N2O2 Найдеио, %: N 14,77; 14,82; С 62,86; 62,42; Н 6,59; 6,65. Вычислено, %: N 14,57; С 62,70; Н 6,27 Пример 2. N-фенилкарбамоил-а-аминоацетофенон. К суспензии 2,11 г (0,01 М) галондгидрата ос-аминоацетофенона в 100 мл хлороформа (тетрагидрофурана или бензола) приливают поочередно но каплям 1,3мл (1,1 г; 0,011 М) триэтиламина и 1,31 г (0,011 М) фенилизоцианата. Температуру реакционной среды поддерживают от О до -j- 5°С, затем в течение 2 час - в интервале 50-60°С. Для контроля за течением реакции нрименяют тонкослойную хроматографию в системе абсолютный этиловый спирт - серный эфир - аммиак (1:1:1капля или 1:2:1 капля)-проявление ацетоновым раствором красителя п-бромфенолового синего. После удаления растворителя осадок многократно промывают водой и высушивают в вакууме над СаСЬ, после чего он перекристаллизовывается из хлороформа и этилового спирта; т. пл. 174 °С; выход 60%; VNH 3430, 3470 см-; VCO-NH 1550 см-; vceHs-co 1690 см-1. Элементарный анализ: CisHuNaOaНайдено, %: N 11,45; 11,49; С 71,82; 71,60; Н 6,40 Вычислено, %: N 11,02; С 71,50; Н 5,59 Пример 3. N-o-хлорфенилкарбамоил-а-аминоацетофенон. Взвесь 2,11 г галоидгидрата а-аминоацетофенон (90% НВг и 10% НС1) в 100 мл хлороформа (диоксана, бензола или серного эфира) растворяют с 1,3 мл (1,1 г; 0,011 М) триэтиламина и 1,68 г (0,011 М) о-хлорфенилизоцианата, приливая поочередно реагенты по каплям при температуре от О до + 10°С. Затем температуру реакционной смеси поддерживают в течение 2,5-3 час. в интервале 50-60 °С (в случае эфира - при его кипении). Контроль за течением реакции осуществляют методом тонкослойной хроматографии аналогично примеру 2. Последующая обработка реакционной массы полностью та же, что и в примере 2. Результаты после двух кристаллизации из спирта: т. пл. 177°С, выход 72%; VNH 3420; 3470; VNiico 1540; vceHs-co 1685 см-i. Элементарный анализ: Ci5Hi3N2O2Cl Найдено, %: N 10,19; 10,10; С1 12,75 Вычислено, %: N9,70; С1 12,2 Так же получают Л/- г-хлорфенилкарбамоила-аминоацетофенон: т. пл. 195-196°С; выход 80%; VNH 1550; vceiis-co 1690 см-. Элементарный анализ: С15НзМ202С1 Найдено, %: N 9,50; 9,63; С 61,88; 62,56; Н 4,46; 5,60 Вычислено, %: N 9,70; С 62,39; Н 4,53 и Л оМ-хлорфенилкарбамоил-сс-аминоацетофенон: т. нл. 163-164 °С; выход 70%. Элементарный анализ: Ci5Hi3N2O2Cl Найдено, % N 10,10; 10,04 Вычислено, %: N 9,70 Пример 4. ,5-дихлорфенилкарбомоил-yV-метил-а-аминодиметилкетон. К суспензии 0,6 г (0,005М) солянокислой соли метиламиноацетона в 20 мл диоксана, охлажденной до -10°С, добавляют но каплям одновременно 8 раствор 0,94 г (0,005М) дихлорфенилизоцианата и 0,5 г (0,005 М) триэтиламина в 5- 10 мл диоксана. Реакционную массу перемешивают в течение 30 мин, после чего отфильтровывают солянокислый триэтиламин и растворитель удаляют в вакууме. Оставшееся масло закристаллизовывается на холоде. Вес сырого продукта 1,35 г. Результаты после перекристаллизации из смеси бензол-петролейный эфир (1:2) : выход 1,1 г (80%); т. пл. 79- 81 °С. Элементарный анализ: CnH 2N2O2Cl Найдено, %: N 10,40; 10,49; С1 25,25; С 48,38; 48,54; Н 4,59; 5,69. Вычислено, %: N 10,18; С1 25,77; С 48,02 По той же методике нолучают ,4-дихлор-фенилкарбамоил-уУ-метил - а-аминодиметилкетон. Результаты после перекристаллизации из смеси бензол-нетролейный эфир (1:2) : выход 77%; т. нл. 97-98°С. Элементарный анализ: CiHj2N2O2Cl2 Найдено, %: N 10,39; 10,42; С1 25,67; 25,70 Вычислено, %: N 10,18; С1 25,77 Пример 5. Л-метилкарбамоил-.а-аминоацетофенон из 2,5-дифенилдигидропиразина3,6. Растворяют в 10 мл воды 0,5 г галоидгидрата сс-аминоацетофенона и действием 2 % -ного раствора аммиака доводят до рН 8,5-8,8 по универсальному индикатору. Экстрагируют эфиром 3 раза образовавшийся 2,5-дефенилдигидропиразин-3,6 и после кратковременного высушивания прокаленным сернокислым магнием 30 мин. соединяют еще влажный экстракт с 1,2 мл метилизоцианата (5-кратный избыток) при 18-20°С в присутствии влажного воздуха. Спустя 3-3 час. 30 мин. нагревания при кипении растворителя эвакуируют часть растворителя и получают 0,3 г кристаллов, которые нромывают водой и перекристаллизовывают из хлороформа и из спирта, т. пл. 157-159 °С. Выход 60%. Пример 6. Л -фенилкарбамоил-а-аминоацетофенон из дифенилдигидропиразина-3,6. К 0,4 г 2,5-дифенилгидропиразину в 50 мл серного эфира приливают 5-кратный избыток фенилизоцианата при кипении в течение 3-4 час. Методом тонкослойной хроматографии контролируют реакцию (в системе ацетон : гептан при соотношении 1:1) -проявление иодом. После удаления растворителя вещество многократно кристаллизуют из спирта и хлороформа; т. пл. 171 -173 °С. Пример 7. По методике, указанной в примере 6, получают //-о-хлорфенилкарбамоил-сс-аминоацетофенон из 2,5-дифенил-дигидрО 5 пиразина-3,6, после перекристаллизации хлороформа и абсолютного этанола; т. 175-177 °С. Предмет изобретения Способ получения Л/-карбамоил-Л-ал (арил)-аминокетонов общей формулы: К-i-CS-N-CO-N R4 . ii f 1 0 B.j В--5 где RI - алкил, 420619 6 изRo - Н. алкил; л.Rs - Н ил алкил; R. - алкил, арил или замещенный арил, содержащий в качестве заместите Ч один или два алкила, галоид, нитрогрупиу. ил отличающийся тем, что алкил- или арилизоцианат подвергают взаимодействию с 2,5дизамещениым 3,6-дигидропиразином или с - галоидгидратом .V-алкил (apнл)-a-aминoкeтoна в присутствии эквимолекулярного количества акцептора галоидводорода, например триэтиламипа, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
